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Tabletas

(Ramipril/hidroclorotiazida) amiif.jpg

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Ramipril

2.5 mg

5 mg

10 mg

10 mg

Hidroclorotiazida

12.5 mg

25 mg

12.5 mg

25 mg

Excipiente, c.b.p.

1 tableta

1 tableta

1 tableta

1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Disminución de la presión arterial en hipertensión arterial esencial, cuando está indicada la terapia combinada.

TRITAZIDE® no es un tratamiento de elección para la hipertensión arterial secundaria a hiperaldosteronismo primario.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia: TRITAZIDE® tiene efectos antihipertensivos y diuréticos. Ramipril e hidroclorotiazida se usan solos o en combinación para la terapia antihipertensiva. Los efectos antihipertensivos de ambas sustancias son complementarios.

Los efectos de disminución de la presión arterial de ambos componentes son aditivos, mientras que la pérdida de potasio que acompaña a la acción de hidroclorotiazida se atenúa por medio del uso de ramipril.

Mecanismo de acción:

Ramipril: El metabolito activo de ramipril, el ramiprilato, inhibe a la enzima dipeptidil-carboxi-peptidasa [sinónimos: enzima convertidora de la angiotensina (ECA); cininasa II]. En plasma y tejidos, esta enzima cataliza la conversión de angiotensina I en la sustancia vasoconstrictora activa, angiotensina II y también participa en la degradación del vasodilatador activo, bradicinina.

La menor formación de angiotensina II y la inhibición de la degradación de bradicinina producen vasodilatación.

Debido a que la angiotensina II también estimula la liberación de aldosterona, el ramiprilato causa una reducción en la secreción de esta hormona. El incremento en la actividad de la bradicinina probablemente contribuye a los efectos cardioprotectores y endotelioprotectores observados en animales de experimentación. Aún no se ha determinado en qué medida esto es responsable también de ciertos efectos colaterales (por ejemplo: tos seca).

Los inhibidores de la ECA son eficaces también en pacientes con hipertensión hiporreninémica. La respuesta promedio a la monoterapia con un inhibidor de la ECA es más baja en los pacientes hipertensos de raza negra (afrocaribeños; una población que normalmente es hipertensa con renina baja), que en los pacientes de otra raza.

Hidroclorotiazida: Es un diurético tiazídico, que inhibe la reabsorción de sodio y de cloruro en el túbulo distal. El aumento de la excreción renal de estos iones se acompaña de incremento en la excreción por orina (debido a la unión osmótica del agua). También aumenta la excreción de potasio y de magnesio, mientras que disminuye la del ácido úrico. Dosis altas aumentan la excreción de bicarbonatos y el tratamiento a largo plazo disminuye la excreción de calcio.

Los posibles mecanismos del efecto antihipertensivo de la hidroclorotiazida pueden ser: modificación del equilibrio del sodio, disminución del volumen de plasma y agua extracelular, cambio en la resistencia vascular renal y respuesta reducida a la norepinefrina y a la angiotensina II.

Características farmacodinámicas:

Ramipril: La administración de ramipril causa una notable disminución en la resistencia arterial periférica; por lo general, sin cambios importantes en el flujo plasmático renal y en la velocidad de filtración glomerular.

La administración de ramipril a pacientes con hipertensión reduce la presión sanguínea en posición de pie y supina, sin incremento compensatorio de la frecuencia cardiaca.

En la mayoría de los pacientes, el inicio del efecto antihipertensivo de una dosis única se hace aparente después de 1 a 2 horas de la administración oral. El efecto máximo de una dosis única se alcanza, por lo general, 3 a 6 horas después de la administración oral. El efecto antihipertensivo que se produce con la administración de una sola dosis generalmente permanece durante 24 horas.

El efecto antihipertensivo máximo del tratamiento continuo con ramipril es aparente, por lo general, después de 3 a 4 semanas. Se ha demostrado que el efecto antihipertensivo se mantiene bajo terapia prolongada hasta por 2 años.

La suspensión súbita de ramipril no produce un incremento de rebote en la presión sanguínea rápido ni excesivo.

Hidroclorotiazida: La excreción de agua y electrólitos inicia aproximadamente 2 horas después de la administración, alcanza su pico después de 3 a 6 horas y permanece durante 6 a 12 horas.

El efecto antihipertensivo inicia después de 3 a 4 días y puede durar hasta una semana después de suspender la terapia.

Bajo tratamiento prolongado, el efecto hipotensor también se observa a dosis inferiores a las necesarias para producir el efecto diurético.

El efecto hipotensor se acompaña de incrementos ligeros en la fracción de filtración, resistencia vascular renal y actividad de la renina plasmática.

Dosis únicas altas de hidroclorotiazida causan disminución: 1) del volumen plasmático; 2) de la velocidad de filtración glomerular; 3) del flujo plasmático renal y 4) de la presión arterial media.

Durante el tratamiento prolongado con dosis bajas, el volumen plasmático permanece disminuido, mientras que el gasto cardiaco y la velocidad de filtración glomerular regresan a los niveles previos al tratamiento. La presión arterial media permanece baja y la resistencia vascular sistémica, disminuida.

Los diuréticos tiazídicos pueden inhibir la lactancia.

Farmacocinética:

Ramipril: El profármaco ramipril, experimenta un extenso metabolismo hepático de primer paso, que es esencial para la formación del único metabolito activo, el ramiprilato (hidrólisis, la cual ocurre principalmente en hígado). Además de esta activación como ramiprilato, el ramipril es glucuronizado y transformado en ramipril diceto-piperazina (éster). El ramiprilato es glucuronizado también y transformado en ramiprilato diceto-piperazina (ácido).

Como resultado de este metabolismo/activación del profármaco, aproximadamente 20% del ramipril administrado por vía oral es biodisponible.

Después de la administración oral de 2.5 y de 5 mg de ramipril, la biodisponibilidad de ramiprilato es de aproximadamente 45% comparada con su disponibilidad después de la administración intravenosa de la misma dosis.

Después de administrar 10 mg de ramipril marcado radiactivamente por vía oral, aproximadamente 40% de la radioactividad total se excreta por heces y cerca de 60% por orina. Luego de la administración intravenosa de ramipril, aproximadamente 50 a 60% de la dosis se ha identificado en orina (como ramipril y metabolitos); cerca de 50% aparentemente se elimina por vía no renal. Después de administrar ramiprilato por vía intravenosa, aproximadamente 70% de la sustancia y sus metabolitos se encuentran en orina –lo que indica que la excreción por vía no renal es de aproximadamente 30%. Después de administrar 5 mg de ramipril por vía oral, a pacientes con drenaje de los conductos biliares, aproximadamente se excretó la misma cantidad de ramipril y de sus metabolitos en orina y bilis durante las primeras 24 horas.

En orina y bilis, aproximadamente 80 a 90% de los metabolitos se han identificado como ramiprilato o metabolitos de ramiprilato. El glucurónido de ramipril y el ramipril diceto-piperazina representan aproximadamente 10 a 20% de la cantidad total, mientras que el ramipril no-metabolizado, aproximadamente 2%.

Los estudios realizados en animales durante el periodo de lactancia, demostraron que ramipril se excreta por la leche materna.

Ramipril se absorbe rápidamente después de la administración oral, lo que se ha determinado con base en la radioactividad recuperada en la orina, que representa sólo a una de las vías de eliminación.

Su absorción es de por lo menos 56%. La administración simultánea de ramipril con los alimentos no afecta de manera importante su absorción.

La concentración plasmática pico de ramipril se alcanza 1 hora después de su administración oral. La vida media de eliminación de ramipril es aproximadamente 1 hora. La concentración plasmática pico de ramiprilato se alcanza después de 2 a 4 horas de la administración oral de ramipril.

La concentración plasmática de ramiprilato declina de manera polifásica. La fase inicial de distribución y eliminación tiene una vida media de aproximadamente 3 horas, la cual es seguida por una fase intermedia (vida media de aproximadamente 15 horas) y por una fase terminal con concentraciones muy bajas de ramiprilato en plasma, y una vida media de aproximadamente 4 a 5 días.

Esta fase terminal se debe a la disociación lenta de ramiprilato, de la unión estrecha pero saturable a la ECA.

A pesar de esta fase terminal prolongada, una sola dosis diaria de 2.5 mg o más de ramipril, produce concentraciones plasmáticas de ramiprilato en estado estable, después de aproximadamente 4 días. La vida media "efectiva", la cual es importante para la dosificación, es 13 a 17 horas bajo condiciones de dosis múltiples.

Después de la administración intravenosa, el volumen de distribución sistémico de ramipril es aproximadamente 90 L y el volumen de distribución sistémico relativo de ramiprilato es aproximadamente 500 L.

Estudios in vitro demostraron una constante inhibitoria global de ramiprilato de 7 pmol/L, y una vida media de disociación de ramiprilato de la ECA de 10.7 horas, lo que indica una elevada potencia.

La unión a proteínas de ramipril y de ramiprilato es aproximadamente 73 y 56%, respectivamente.

En sujetos sanos de entre 65 y 76 años de edad, las cinéticas de ramipril y ramiprilato son semejantes a las de individuos jóvenes sanos.

La excreción renal de ramiprilato se reduce en pacientes con insuficiencia renal. La depuración renal de ramiprilato se relaciona proporcionalmente con la depuración de creatinina. Esto da lugar a concentraciones plasmáticas elevadas de ramiprilato, que disminuyen más lentamente que en las personas con función renal normal.

Cuando hay deterioro de la función hepática y se administran dosis altas de ramipril (10 mg), se retrasa la activación de ramipril en ramiprilato y, en consecuencia, se incrementan las concentraciones plasmáticas de ramipril y se retarda la eliminación de ramiprilato.

Al igual que en las personas sanas y en los pacientes con hipertensión, en los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva tampoco se observó acumulación importante de ramipril y ramiprilato, después de la administración por vía oral de 5 mg de ramipril una vez al día, por más de dos semanas.

Hidroclorotiazida: Aproximadamente 70% de hidroclorotiazida se absorbe después de su administración oral; y la biodisponibilidad de hidroclorotiazida es de aproximadamente 70% después de su administración oral.

Se alcanza una concentración plasmática pico de 70 ng/ml 1.5 a 4 horas después de la administración oral de 12.5 mg de hidroclorotiazida, de 142 ng/ml 2 a 5 horas después de la administración oral de 25 mg de hidroclorotiazida y de 260 ng/ml 2 a 4 horas después de la ingestión oral de 50 mg de hidroclorotiazida. Aproximadamente 40% de hidroclorotiazida se une a proteínas plasmáticas.

Hidroclorotiazida es excretada por vía renal casi cuantitativamente (más de 95%), en forma intacta. Después de la administración oral de una dosis única, 50 a 70% es excretada en 24 horas. Cantidades perceptibles de la sustancia aparecen en la orina desde los 60 minutos posteriores a la ingesta.

La vida media de eliminación es de 5 a 6 horas. En casos
de insuficiencia renal, la excreción se reduce y la vida media se prolonga. La depuración renal de hidroclorotiazida se
correlaciona estrechamente con la depuración de creatinina.
En pacientes con velocidad de filtración glomerular menor a 10 ml/min, únicamente 10% de la dosis administrada se encontró en orina. Estudios más recientes indican que pequeñas cantidades del fármaco se excretan por vías no renales (bilis).

Hidroclorotiazida se excreta por la leche materna en pequeñas cantidades.

Ningún cambio importante en la farmacocinética de hidroclorotiazida se ha señalado en casos de cirrosis hepática. No se dispone de estudios farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia cardiaca.

La administración de ramipril e hidroclorotiazida no influye sobre la biodisponibilidad individual de cada uno de los componentes.

CONTRAINDICACIONES: TRITAZIDE® no deben administrarse a pacientes con:

• Hipersensibilidad al ramipril, a otro inhibidor de la ECA, a la hidroclorotiazida, a otros diuréticos tiazídicos, a sulfonamidas o a alguno de los componentes de la fórmula.

• Antecedentes de angioedema.

• Alteración severa de la función renal con depuración de creatinina inferior a 30 ml/min por 1.73 m2 de área de superficie corporal y en pacientes dializados.

• Estenosis de la arteria renal con repercusión hemodinámica, bilateral o unilateral cuando existe un sólo riñón.

• Trastornos electrolíticos de importancia clínica, los cuales pueden empeorar después del tratamiento con TRITAZIDE® (por ejemplo: hipocaliemia, hiponatremia o hipercalcemia).

• Alteración severa de la función hepática.

• Embarazo.

• Lactancia.

Debe evitarse el uso concomitante de inhibidores de la ECA y tratamientos extracorpóreos que provoquen contacto de la sangre con superficies de carga negativa, ya que dicho uso puede causar reacciones anafilactoides severas. Dichos tratamientos extracorpóreos incluyen hemodiálisis o hemofiltración con ciertas membranas de flujo alto (por ejemplo, membranas de poliacrilonitrilo), y aféresis de lipoproteínas de baja densidad con sulfato de dextrano.

PRECAUCIONES GENERALES:

Advertencias:

Angioedema-cabeza, cuello o extremidades: La aparición de angioedema durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA exige la interrupción inmediata de la administración del fármaco.

En pacientes tratados con inhibidores de la ECA se ha reportado angioedema de cara, extremidades, labios, lengua, glotis, o laringe. El tratamiento de urgencia del angioedema que pone en peligro la vida incluye la administración inmediata de epinefrina (subcutánea o por inyección intravenosa lenta), acompañada por un monitoreo del ECG y de la tensión arterial. Es aconsejable mantener al paciente en observación durante por lo menos 12 a 24 horas y darlo de alta únicamente cuando los síntomas se hayan resuelto por completo.

Angioedema-intestinal: Se ha reportado angioedema intestinal en pacientes tratados con inhibidores de la ECA. En estos pacientes se manifestó como dolor abdominal (con o sin náuseas o vómito); en algunos casos también ocurrió angioedema facial. Los síntomas de angioedema intestinal se resolvieron después de suspender el inhibidor de la ECA.

Aun no se cuenta con experiencia suficiente respecto al uso de TRITAZIDE® en niños, en pacientes con deterioro severo de la función renal (depuración de creatinina inferior a 20 ml/min por 1.73 m2 de superficie corporal) y en pacientes dializados.

Precauciones: El tratamiento con TRITAZIDE® requiere supervisión médica periódica.

Pacientes con sistema renina-angiotensina hiperestimulado: En el tratamiento de pacientes con un sistema renina-angiotensina hiperestimulado, debe procederse con particular cuidado (véase Dosis y vía de administración). Dichos pacientes se encuentran en riesgo de presentar una caída aguda y pronunciada de la tensión arterial, y un deterioro de la función renal debido a la inhibición de la ECA, especialmente cuando se administra por primera vez un inhibidor de la ECA, o se incrementa por primera vez la dosis. El inicio del tratamiento o los aumentos iniciales de la dosis deben estar acompañados de un monitoreo estricto de la tensión arterial, hasta el momento que ya no se espere una reducción adicional aguda de la tensión arterial.

Cabe esperar una activación considerable del sistema renina-angiotensina, por ejemplo:

En pacientes con hipertensión severa y en especial, maligna: La fase inicial del tratamiento requiere una estrecha supervisión médica.

En pacientes con falla cardiaca concomitante y, particularmente severa: Si la falla cardiaca es severa, la fase inicial del tratamiento requiere estricta supervisión médica.

En pacientes con alteraciones hemodinámicamente relevantes en la precarga y poscarga ventricular izquierda (por ejemplo, estenosis de la válvula aórtica o mitral): La fase inicial del tratamiento requiere una especial supervisión médica.

En pacientes con estenosis hemodinámicamente relevante de la arteria renal: La fase inicial del tratamiento requiere una particular supervisión médica (véase Monitoreo de la función renal).

En pacientes previamente tratados con diuréticos: Cuando no es posible interrumpir el uso o reducir la dosis del diurético; la fase inicial del tratamiento requiere una particular supervisión médica.

En los pacientes en quienes existe o puede desarrollarse depleción hídrica o salina (como consecuencia de un consumo insuficiente de líquidos o sal, o como resultado, por ejemplo, de diarrea, vómito y sudoración excesiva, en casos en los que la sustitución hídrica y salina es inadecuada).

En general, se recomienda corregir la deshidratación, hipovolemia o depleción salina antes de iniciar el tratamiento (sin embargo, en pacientes con falla cardiaca dicha acción correctiva debe ser objeto de cuidadosas consideraciones, tomando en cuenta el riesgo de sobrecarga de volumen). Cuando estas condiciones han llegado a ser clínicamente relevantes, el tratamiento con TRITAZIDE® debe iniciarse o continuarse sólo si se toman medidas concomitantes apropiadas para impedir una caída excesiva de la tensión arterial y un deterioro de la función renal.

Pacientes con riesgo especial de caída pronunciada de la tensión arterial: En pacientes con riesgo especial de caída pronunciada de la tensión arterial (por ejemplo, pacientes con estenosis hemodinámicamente relevante de las arterias coronarias o de los vasos sanguíneos que irrigan el cerebro), la fase inicial del tratamiento requiere particular supervisión médica.

Personas de edad avanzada: Algunos pacientes de edad avanzada pueden responder con especial intensidad a los inhibidores de la ECA. Se recomienda valoración de la función renal, al inicio del tratamiento.

Monitoreo de la función renal: Se recomienda monitorear la función renal, especialmente en las semanas iniciales del tratamiento con un inhibidor de la ECA. Se requiere un monitoreo particularmente cuidadoso en pacientes con:

• Falla cardiaca.

• Enfermedad renovascular, incluyendo pacientes con estenosis hemodinámicamente relevante de la arteria renal unilateral. En este último grupo de pacientes, hasta un aumento leve de la creatinina sérica puede ser indicativo de pérdida unilateral de la función renal.

• Alteración de la función renal.

• Transplante de riñón.

Monitoreo electrolítico: El tratamiento con TRITAZIDE® requiere monitoreo regular de sodio, potasio y calcio séricos, así como de glucosa y ácido úrico sanguíneos. Un monitoreo más frecuente del potasio sérico es necesario en pacientes con insuficiencia renal.

Monitoreo hematológico: Se recomienda monitorear el recuento de leucocitos con el fin de detectar una posible leucopenia. Se aconseja un monitoreo más frecuente en la fase inicial del tratamiento, al igual que en pacientes con deterioro de la función renal, en pacientes con enfermedades del colágeno concomitantes (por ejemplo, lupus eritematoso o esclerodermia) o en pacientes tratados con otros fármacos que pueden provocar alteraciones en el hemograma (véase Reacciones secundarias y adversas).

Otros: Algunos efectos adversos (por ejemplo, algunos síntomas de hipotensión, como aturdimiento o mareos) pueden deteriorar la capacidad de concentración y de reacción del paciente y, en consecuencia, representan un riesgo en situaciones en las que estas capacidades son de particular importancia, como por ejemplo, conducir vehículos u operar maquinaria.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: TRITAZIDE® no debe ser administrado durante el embarazo. Por lo tanto, debe descartarse la posibilidad de embarazo antes de iniciar el tratamiento.

El embarazo debe evitarse en los casos en los que no es posible cambiar a un esquema de tratamiento sin inhibidores de la ECA y diuréticos puesto que existe riesgo de daño para el feto.

Si el tratamiento con TRITAZIDE® es necesario durante la lactancia, la paciente no debe amamantar con objeto de evitar que el niño ingiera pequeñas cantidades de ramipril e hidroclorotiazida con la leche materna.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Ya que TRITAZIDE® es un antihipertensivo, muchas de sus reacciones adversas son efectos secundarios a su acción hipotensora, lo que provoca contrarregulación adrenérgica o hipoperfusión orgánica. Otros efectos (por ejemplo, efectos sobre el equilibrio electrolítico, determinadas reacciones anafilactoides o reacciones inflamatorias de las membranas mucosas) se deben a la inhibición per se de la ECA o a otras acciones farmacológicas de ramipril o de hidroclorotiazida.

Los siguientes efectos adversos se han observado durante la terapia con TRITAZIDE®, con sus componentes ramipril e hidroclorotiazida, con otros inhibidores de la ECA, o con diuréticos comparables y, por lo tanto, pueden presentarse.

Se utilizó la siguiente definición de frecuencias de aparición de efectos adversos:

Muy común: (³ 1/10); común: (³ 1/100 a < 1/10); poco común: (³ 1/1,000 a < 1/100); raro: (³ 1/10,000 a < 1/1,000); muy raro: (< 1/10,000), no conocidos: sin datos disponibles sobre su incidencia.

Comunes:

Sistema nervioso central y periférico: Vértigo, cefalea.

Vías respiratorias: Tos seca irritativa, bronquitis.

Metabolismo: Control inadecuado de la diabetes mellitus, disminución en la tolerancia a la glucosa, hiperglucemia, ácido úrico incrementado en sangre, empeoramiento de la gota, aumento del colesterol y / los triglicéridos en sangre debidos a la hidroclorotiazida.

Trastornos generales: Fatiga y astenia.

Poco comunes:

Sistema cardiovascular: Isquemia miocárdica (incluyendo angina de pecho), taquicardia, arritmia, palpitaciones, edema periférico.

Reacciones hematológicas: Disminución de la cuenta leucocitaria, disminución de la cuenta eritrocitaria, hemoglobina disminuida, anemia hemolítica, cuenta plaquetaria disminuida.

Sistema nervioso central y periférico: Vértigo, parestesia, temblor, trastornos del equilibrio, sensación de ardor, disgueusia, agueusia.

Trastornos de la visión: Alteraciones visuales incluyendo visión borrosa, conjuntivitis.

Trastornos de la audición y laberínticos: Tinnitus.

Vías respiratorias: Sinusitis, disnea, congestión nasal.

Tracto digestivo y hepático: Inflamación gastrointestinal, alteraciones gastrointestinales, molestia abdominal, dispepsia, gastritis, náuseas, constipación intestinal. Gingivitis debida a la hidroclorotiazida.

Sistema urinario: Deterioro renal, incluyendo falla renal aguda, poliuria, aumento de urea en sangre, aumento de la creatinina en sangre.

Piel y tejido subcutáneo: Angioedema muy excepcionalmente, la obstrucción de la vía aérea secundaria al angioedema puede tener un desenlace fatal, dermatitis psoriasiforme, hiperhidrosis, rash (particularmente máculopapular), prurito, alopecia.

Musculosquelético: Mialgia.

Metabolismo: Anorexia, disminución del apetito. Potasio sérico disminuido, sed debidos a las hidroclorotiazida.

Cardiovasculares: Hipotensión, hipotensión ortostática (por regulación ortostática alterada), síncope, ruborización.

Generales: Dolor en el pecho, fiebre.

Hepatobiliares: Hepatitis citolítica o colestásica (el desenlace fatal es extremadamente excepcional), aumento de las enzimas hepáticas y/o de la bilirrubina conjugada.

Sistema reproductor: Disminución eréctil transitoria.

Alteraciones psiquiátricas: Ánimo depresivo, apatía, ansiedad, nerviosismo, trastornos del sueño incluyendo somnolencia.

Muy raros:

Tracto digestivo: Vómito, estomatitis aftosa (reacciones inflamatorias de la cavidad oral), glositis, diarrea, dolor abdominal alto, boca seca.

Metabólicos: Potasio elevado en sangre, debido al ramipril.

Frecuencia desconocida:

Trastornos cardiacos: Infarto al miocardio.

Reacciones hematológicas: Depresión de la médula ósea, neutropenia, agranulocitosis, pancitopenia, eosinofilia, hemoconcentración en el contexto de una depleción de líquidos.

Sistema nervioso central y periférico: Isquemia cerebral, incluyendo infarto isquémico y ataque isquémico transitorio, alteraciones en las habilidades psicomotoras, parosmia.

Trastornos de la visión: Xantopsia, disminución de la producción lacrimal debidas a la hidroclorotiazida.

Trastornos de la audición: Alteraciones auditivas.

Trastornos respiratorios: Broncoespasmo, incluyendo agravamiento del asma. Alveolitis alérgica (neumonitis), edema pulmonar no cardiogénico debidos a la hidroclorotiazida.

Tracto digestivo: Pancreatitis (los casos con desenlace fatal han sido reportados muy excepcionalmente con IECA’s), enzimas pancreáticas aumentadas, angioedema del intestino delgado.

Sialoadenitis debida a la hidroclorotiazida.

Renal y urinario: Empeoramiento de la proteinuria preexistente. Nefritis intersticial debida a la hidroclorotiazida.

Piel: Necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, pénfigo, exacerbación de psoriasis, dermatitis exfoliativa, reacciones de fotosensibilidad, onicolisis, exantema o enantema penfigoide o liquenoide, urticaria.

Lupus eritematoso sistémico debido a la hidroclorotiazida.

Musculosquelético: Artralgia, espasmos musculares.

Debilidad muscular, rigidez muscular, tetania, debidas a la hidroclorotiazida.

Metabolismo: Hiponatremia. Glucosuria, alcalosis metabólica, hipocloremia, hipomagnesemia, hipercalcemia, deshidratación debidas a la hidroclorotiazida.

Vasculares: Trombosis en el contexto de una depleción severa de líquidos, estenosis vascular, hipoperfusión, fenómeno de Raynaud, vasculitis.

Inmunológicos: Reacciones anafilácticas o anafilactoides por ramipril (la probabilidad y gravedad de las reacciones anafilácticas y anafilactoides a los venenos de insectos aumenta con la inhibición de la ECA), reacciones anafilácticas por hidroclorotiazida, anticuerpos antinucleares incrementados.

Hepatobiliares: Falla hepática aguda, ictericia colestásica, daño hepatocelular.

Sistema reproductivo: Disminución de la libido, ginecomastia.

Psiquiátricos: Estados confusionales, incapacidad para el descanso, trastornos de la atención (problemas de la concentración).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Alimentos: La absorción de ramipril no es afectada significativamente por los alimentos.

Interacciones medicamentosas:

Combinaciones contraindicadas:

Tratamientos extracorpóreos, que provoquen contacto de la sangre con superficies de carga negativa, como hemodiálisis o hemofiltración con ciertas membranas de flujo alto (por ejemplo, membranas de poliacrilonitrilo), y aféresis de lipoproteínas de baja densidad con sulfato de dextrano: Riesgo de reacciones anafilactoides severas (véase Contraindicaciones).

Combinaciones no recomendadas:

Sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio: Es posible el aumento en la concentración de potasio sérico. El tratamiento concomitante con diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona) o con sales de potasio requiere una supervisión cercana del potasio sérico.

Combinaciones que requieren precaución:

Agentes antihipertensivos y otras sustancias con potencial antihipertensivo (por ejemplo, nitratos, antidepresivos tricíclicos, anestésicos): Cabe prever una potenciación del efecto antihipertensivo (en lo que concierne a los diuréticos (véase Precauciones generales, Reacciones secundarias y adversas, Dosis y vía de administración).

Simpaticomiméticos vasopresores: Estos pueden reducir el efecto antihipertensivo de TRITAZIDE®. En particular se recomienda la supervisión cercana de la tensión arterial. Además, el efecto de los simpaticomiméticos vasopresores puede ser atenuado por la hidroclorotiazida.

Alopurinol, inmunosupresores, corticosteroides, procainamida, citostáticos y otras sustancias que pueden alterar el hemograma: Aumento de la probabilidad de reacciones hematológicas (véase Precauciones generales).

Sales de litio: Los inhibidores de la ECA pueden reducir la excreción de litio. Esta reducción puede provocar concentraciones elevadas del litio sérico y un aumento de la toxicidad por litio. En consecuencia, deben monitorearse los niveles de litio en los pacientes que lo ingieren.

Agentes antidiabéticos (por ejemplo, insulina y sulfonilureas): Los inhibidores de la ECA pueden reducir la resistencia a la insulina. En casos aislados, dicha reducción puede provocar reacciones hipoglucémicas en pacientes tratados simultáneamente con antidiabéticos.

La hidroclorotiazida puede atenuar el efecto de los antidiabéticos. Por lo tanto, se recomienda la supervisión particularmente cercana de la glucemia, en la fase inicial de la coadministración.

Combinaciones que requieren tomarse en cuenta:

Antiinflamatorios no esteroides (por ejemplo, indometacina) y ácido acetilsalicílico: Posible atenuación del efecto de TRITAZIDE®, así como desarrollo de falla renal aguda o un aumento del potasio sérico.

Heparina: Posible aumento de la concentración sérica de potasio.

Corticosteroides, carbenoxolona, grandes cantidades de orozuz, laxantes (en caso de uso prolongado) y otros fármacos caliuréticos: Favorecen el desarrollo de hipocaliemia.

Preparaciones con derivados del digital: Posible intensificación de la toxicidad de los derivados del digital, como resultado de los cambios en las concentraciones de electrólitos (por ejemplo, hipocaliemia, hipomagnesemia).

Metildopa: Hemólisis probable.

Intercambiadores de iones como la colestiramina, administrados enteralmente: Reducen la absorción de hidroclorotiazida.

Relajantes musculares tipo curare: Posible intensificación y prolongación del efecto de relajación muscular.

Alcohol: Ramipril puede aumentar la vasodilatación y así potenciar el efecto del alcohol.

Sal: Un aumento del consumo de sal en la dieta puede atenuar el efecto antihipertensivo.

Tratamiento de desensibilización con alergenos: La inhibición de la ECA aumenta la probabilidad y severidad de reacciones anafilácticas y anafilactoides a venenos de insectos. Se considera que este efecto también puede presentarse con otros alergenos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Pruebas de función paratiroidea: La hidroclorotiazida estimula la reabsorción renal de calcio y puede causar hipercalcemia, lo que debe ser considerado al realizar pruebas para valorar la función paratiroidea.

En casos poco comunes puede presentarse un aumento en la urea y creatinina séricas.

En casos aislados puede agravarse una proteinuria preexistente (aunque los inhibidores de la ECA normalmente reducen la proteinuria).

TRITAZIDE® puede causar o contribuir a una caída en la concentración de sodio sérico, sobre todo cuando la ingestión de sal es restringida.

Rara vez, ramipril puede causar o contribuir a un aumento en la concentración de potasio sérico, mientras que hidroclorotiazida puede causar o contribuir a una disminución en la concentración de potasio. Así, durante la terapia con TRITAZIDE®, es posible tanto una disminución como un aumento en la concentración de potasio sérico.

Puede presentarse poco comúnmente: Aumento en las concentraciones séricas de enzimas hepáticas y/o bilirrubina. Rara vez se presentan concentraciones elevadas de enzimas pancreáticas.

Durante la terapia con hidroclorotiazida y, por ende, con TRITAZIDE® pueden incrementarse las concentraciones séricas de ácido úrico.

La hidroclorotiazida puede causar un aumento en los triglicéridos y el colesterol sérico.

Rara vez puede desarrollarse una disminución leve (y en casos aislados, severa) en el recuento de eritrocitos y en el contenido de hemoglobina, así como en el recuento de leucocitos o de plaquetas. También puede presentarse agranulocitosis y pancitopenia.

En casos aislados puede desarrollarse anemia hemolítica.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicología reproductiva:

Ramipril: Los estudios de toxicología reproductiva que se han llevado a cabo en la rata, el conejo y el mono no revelaron propiedades teratogénicas.

La fertilidad no se vio afectada en ratas macho o hembra.

La administración de ramipril a ratas hembra durante el periodo fetal y la lactancia provocó daño renal irreversible (dilatación de la pelvis renal) en las crías, con dosis de 50 mg/kg de peso corporal o más.

Cuando se administraron inhibidores de la ECA a mujeres en el segundo y tercer trimestre del embarazo, se registraron efectos perjudiciales en el feto y en el recién nacido, que incluyeron –a veces, conjuntamente con oligohidramnios (probablemente como consecuencia de deterioro de la función renal fetal)– deformaciones craneofaciales, hipoplasias pulmonares, contracturas de miembros fetales, hipotensión, anuria, insuficiencia renal reversible e irreversible, así como muerte. También se registró en humanos prematurez, retardo del desarrollo intrauterino y persistencia del conducto de Botallo, aunque no es seguro que estos fenómenos sean consecuencia de la exposición a inhibidores de la ECA.

Hidroclorotiazida: En estudios realizados en animales, la hidroclorotiazida cruzó la placenta. Los estudios conducidos en ratones, ratas y conejos no proporcionaron indicio de efecto teratogénico.

Se dispone de experiencia en humanos sobre el uso del fármaco en más de 7,500 mujeres embarazadas. De éstas, 107 habían tomado hidroclorotiazida durante el primer trimestre.

Se sospecha que puede desarrollarse trombocitopenia neonatal como resultado de la administración de hidroclorotiazida en la segunda mitad del embarazo.

Es posible que los trastornos en el equilibrio electrolítico en la mujer embarazada, puedan afectar al feto.

Mutagenicidad: Numerosos estudios de mutagenicidad, en los que se emplearon varios sistemas de ensayo, no aportaron indicio alguno de que ramipril posea propiedades mutagénicas o genotóxicas.

Hay evidencia limitada de genotoxicidad por hidroclorotiazida in vitro. Puede deducirse de datos in vivo que la sustancia no es mutagénica.

Carcinogenicidad: Los estudios de largo plazo en la rata y el ratón no proporcionaron indicio alguno de efecto carcinogénico.

Un estudio de carcinogenicidad realizado con hidroclorotiazida en ratones, produjo evidencia ambigua de actividad carcinogénica con las dosis altas y en los animales macho (en forma de un aumento en la incidencia de neoplasia hepatocelular). No hubo evidencia de carcinogenicidad en ratones hembra.

Un estudio realizado con hidroclorotiazida en ratas macho y hembra tampoco rindió ninguna evidencia de potencial carcinogénico.

Resumiendo estos resultados, puede asumirse que hidroclorotiazida carece de cualquier potencial neoplásico.

Los estudios de mutagenicidad y de carcinogenicidad no fueron conducidos con la combinación puesto que los resultados de pruebas con cada componente por separado no han demostrado ninguna evidencia de cualquier riesgo.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosificación debe ajustarse de acuerdo al efecto antihipertensivo deseado y a la tolerancia del paciente al fármaco.

Las siguientes dosis son apropiadas en los casos donde no se presentan las condiciones especiales que se describen posteriormente:

Dosis inicial usual: 2.5 mg de ramipril/12.5 mg de hidroclorotiazida (1 tableta diaria de TRITAZIDE® 2.5/12.5 mg o ½ tableta de TRITAZIDE® 5/25 mg). Si es necesario, la dosis puede incrementarse a intervalos de 2 a 3 semanas.

Dosis para TRITAZIDE® 10/12.5 mg y para 10/25 mg: Una tableta al día en pacientes cuya presión arterial es controlada con ramipril e hidroclorotiazida administradas individualmente en las mismas dosis, o bien, en pacientes cuya presión arterial no sea adecuadamente controlada con ramipril 10 mg como monoterapia.

Dosis diaria máxima permitida: 10 mg de ramipril/50 mg de hidroclorotiazida.

Por lo general, se recomienda que la dosis diaria se administre en las mañanas como dosis única.

En la mayoría de los casos, la presión arterial disminuirá suficientemente después de la administración diaria de 2.5 mg de ramipril/12.5 mg de hidroclorotiazida a 5 mg de ramipril/25 mg de hidroclorotiazida.

Condiciones especiales:

Niños: TRITAZIDE® no es recomendado para administrarse en niños ni adolescentes menores de 18 años de edad, debido a que no existe suficiente información sobre su seguridad o eficacia en esta población.

Pacientes geriátricos: Las dosis iniciales deben ser las menores posibles, y se debe titular lo más gradualmente posible debido a que existe una mayor posibilidad de generar efectos indeseables, especialmente en pacientes de edad muy avanzada o con debilidad física.

Deterioro renal severo: TRITAZIDE® está contraindicado en pacientes con deterioro renal severo (depuración de creatinina < 30 ml/min por 1.73 m2 de área de superficie corporal y en pacientes bajo diálisis.

Deterioro renal moderado: Los pacientes con depuración de creatinina entre 60 y 30 ml/min por 1.73 m2 de área de superficie corporal: el tratamiento se inicia con ramipril solo en una dosis diaria de 1.25 mg. Después de incrementar gradualmente la dosis de ramipril, hay que iniciar la administración de TRITAZIDE® a dosis diarias de 2.5 mg de ramipril/12.5 mg de hidroclorotiazida. TRITAZIDE® 10 mg/12.5 mg y 10 mg/25 mg no debe ser utilizado en este grupo de pacientes.

Deterioro hepático leve y moderado: En pacientes con deterioro hepático leve y moderado, el tratamiento con Tritazide debe iniciarse solamente bajo supervisión médica estrecha, y la dosis diaria máxima es de 2.5 mg de ramipril. Tritazide 5/25 mg, 10/12.5 mg y 10/25 mg no debe ser utilizada en estos pacientes.

Dosificación en pacientes pretratados con diuréticos: En aquellos pacientes que han sido tratados previamente con diuréticos, se deberá considerar la conveniencia de interrumpir la administración del diurético, por lo menos 2 a 3 días o (dependiendo de la duración del efecto del diurético) más días antes de iniciar el tratamiento con TRITAZIDE®, o cuando menos disminuir la dosis del diurético.

En caso de que la discontinuación no fuera posible, se recomienda iniciar el tratamiento con la menor dosis posible de ramipril (1.25 mg diarios) en combinación libre. Posteriormente se recomienda cambiar a una dosis inicial diaria de no más de 2.5 mg de ramipril/12.5 mg de hidroclorotiazida.

Administración: Las tabletas de TRITAZIDE® deben ingerirse con suficiente cantidad de líquido (aproximadamente ½ vaso). Las tabletas no deben masticarse o molerse.

TRITAZIDE® puede tomarse antes, durante o después de los alimentos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas: La sobredosificación puede causar diuresis persistente, vasodilatación periférica excesiva (con hipotensión marcada, choque), bradicardia, trastornos electrolíticos, falla renal, arritmias cardiacas, deterioro de la conciencia e inclusive coma, convulsiones, paresia e íleo paralítico.

En pacientes con obstrucción del flujo urinario (por ejemplo, hiperplasia prostática), una diuresis repentina puede inducir retención urinaria aguda con sobredilatación de la vejiga.

Manejo: Desintoxicación primaria con, por ejemplo, lavado gástrico, administración de adsorbentes, sulfato de sodio (si es posible durante los primeros 30 minutos). En caso de hipotensión, debe considerarse la administración de agonistas a1-adrenérgicos (por ejemplo norepinefrina, dopamina) y angiotensina II (angiotensinamida), además del reemplazo de electrólitos y volumen.

No se cuenta con experiencia sobre la eficacia de la diuresis forzada, cambio del pH urinario, hemofiltración o diálisis, para acelerar la eliminación de ramipril o ramiprilato. Si a pesar de esto todavía se considera la diálisis o hemofiltración, consulte la sección de Contraindicaciones.

La hidroclorotiazida es dializable.

PRESENTACIONES:

Cajas con 16 y 32 tabletas con 2.5 mg de ramipril y 12.5 mg de hidroclorotiazida en envase de burbuja.

Cajas con 16 y 32 tabletas con 5 mg de ramipril y 25 mg de hidroclorotiazida en envase de burbuja.

Cajas con 16 y 32 tabletas con 10 mg de ramipril y 12.5 mg de hidroclorotiazida en envase de burbuja.

Cajas con 16 y 32 tabletas con 10 mg de ramipril y 25 mg de hidroclorotiazida en envase de burbuja.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. No se use en el embarazo ni en la lactancia. Este medicamento, al igual que otros inhibidores de la ECA, puede producir tos.

SANOFI-AVENTIS DE MÉXICO, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 086M96, SSA IV