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Stelara®

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Solución inyectable

(Ustekinumab)

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

STELARA® contiene 90 mg de ustekinumab por ml.

Cada ml de STELARA® contiene como excipientes:

• L-histidina y L-histidina hidrocloruro.

• Sucrosa.

• Polisorbato 80.

• Agua para inyección.

Hay dos presentaciones de STELARA®:

• 45 mg de ustekinumab en 0.5 ml.

• 90 mg de ustekinumab en 1.0 ml.

STELARA® en empaque de 1 vial de uso único.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Psoriasis en placa: STELARA® está indicado para el tratamiento y mejora en la calidad de vida de pacientes con psoriasis en placa de moderada a severa que son candidatos para fototerapia o tratamiento sistémico.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Mecanismo de acción: STELARA® es un anticuerpo monoclonal IgGlK totalmente humano que se une con gran afinidad y especificidad a la subunidad proteínica p40 de la interleuquina de citocinas humanas (IL)-12 e IL-23. STELARA® inhibe la bioactividad de IL-12 e IL-23 humanas al evitar que estas citocinas se unan a su proteína receptora IL-12Rß1 expresada en la superficie de células inmunes. STELARA® no se puede unir a IL-12 ni IL-23 previamente unido a los receptores de la superficie celular IL-12Rß]. Por tanto, es poco probable que STELARA® contribuya con citotoxicidad complementaria o mediada por anticuerpos de la célula que contiene los receptores.

IL-12 e IL-23 son citocinas heterodiméricas secretadas por células presentadoras de antígenos como macrófagos y células dendríticas activadas. IL-12 e IL-23 participan en la función inmunológica al contribuir a la activación de la célula NK y la diferenciación y activación de las células T CD4+. Sin embargo, la regulación anormal de IL-12 e IL-23 se ha asociado con las enfermedades mediadas por el sistema inmune, como la psoriasis. STELARA® evita la participación de las IL-12 e IL-23 en la activación de células inmunes, como señalización intracelular y secreción de citocinas. Por tanto, se cree que STELARA® interrumpe la señalización y las cascadas de citocina que son fundamentales para la patogénesis de la psoriasis.

Efectos farmacodinámicos: El tratamiento con STELARA® ha dado como resultado mejores medidas histológicas de psoriasis, incluyendo hiperplasia epidérmica y proliferación celular. Estos resultados concuerdan con los observados en la eficacia clínica. STELARA® no tuvo un efecto evidente en los porcentajes de poblaciones de células inmunes circulantes, incluyendo las subpoblaciones de células T de memoria o vírgenes (no activadas) o en los niveles circulantes de citocinas.

El tratamiento con STELARA® dio como resultado una disminución en la expresión genética de sus objetivos moleculares IL-12 e IL-23, como se muestra en los análisis de ARNm obtenidos de biopsias de piel lesionada de pacientes con psoriasis, en los valores iniciales y hasta 2 semanas después del tratamiento. Además, STELARA® aminora la expresión genética de citocinas y quimiocinas inflamatorias como MCP-1, TNF-a, IP-10 e IL-8 en biopsias de piel con lesiones. Estos resultados concuerdan con el beneficio clínico significativo observado en el tratamiento con STELARA®.

La respuesta clínica (mejoría en PASI) pareció relacionarse con los niveles séricos de ustekinumab. Los pacientes con psoriasis con respuestas clínicas superiores, según las medidas de respuesta PASI, obtuvieron concentraciones séricas medias superiores de ustekinumab que aquellos con respuestas clínicas inferiores. En general, la proporción de pacientes con psoriasis que lograron una respuesta PASI 75 aumentó con mayores niveles séricos de ustekinumab. La proporción de pacientes que lograron una respuesta PASI 75 en la semana 38 aumentó con mayores concentraciones séricas residuales en la semana 28.

Farmacocinética:

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: El tiempo promedio para lograr la concentración sérica máxima fue de 8.5 días posterior a una administración S.C. única de 90 mg en sujetos sanos. Los valores Tmáx. promedio de ustekinumab después de una administración S.C. única de 45 ó 90 mg en pacientes con psoriasis fueron comparables en sujetos sanos.

Se calculó que la biodisponibilidad absoluta de ustekinumab posterior a una administración S.C. única en pacientes con psoriasis era de 57.2%.

Distribución: El volumen de distribución promedio durante la fase terminal (Vz) después de una administración I.V. única a pacientes con psoriasis varió de 57 a 83 ml/kg.

Metabolismo: Se desconoce la vía metabólica exacta de ustekinumab.

Eliminación: Eliminación sistémica promedio (CL del inglés, clearance) posterior a una administración I.V. única en pacientes con psoriasis varió de 1.99 a 2.34 ml/día/kg.

La vida media promedio (t½) de ustekinumab fue de aproximadamente 3 semanas en pacientes con psoriasis, que varió de 15 a 32 días en todos los estudios de psoriasis.

Linealidad de dosis: La exposición sistémica de ustekinumab (Cmáx. y AUC) aumentó de una manera aproximadamente proporcional a la dosis después de una administración I.V. única en dosis que variaron de 0.09 a 4.5 mg/kg o posterior a una administración S.C. única en dosis que variaron de 24 a 240 mg en pacientes con psoriasis.

Dosis única comparado con dosis múltiples: Los perfiles de tiempo de concentración en suero de ustekinumab normalmente fueron predecibles después de la administración de dosis S.C. únicas o múltiples. Las concentraciones séricas en estado constante de ustekinumab se obtuvieron en la semana 28 después de las dosis S.C. iniciales a las semanas 0 y 4, seguidas de las dosis cada 12 semanas. La concentración mínima promedio en estado constante varió de 0.21 a 0.26 µg/ml (45 mg) y de 0.47 a 0.49 µg/ml (90 mg). No hubo acumulación aparente en la concentración de ustekinumab en suero a través del tiempo cuando se administró subcutáneamente cada 12 semanas.

El impacto del peso en la farmacocinética: El peso del paciente influyó en las concentraciones de ustekinumab en suero. En cada dosis (45 ó 90 mg), las concentraciones de promedio de ustekinumab en suero los pacientes con peso más alto (> 100 kg) fueron inferiores en comparación con los pacientes de peso más bajo ? 100 kg). Sin embargo, entre dosis, las concentraciones promedio mínimas de ustekinumab en suero de pacientes con peso más alto (> 100 kg) en el grupo de 90 mg fueron comparables con las de pacientes con peso más bajo (? 100 kg) en el grupo de 45 mg.

Análisis farmacocinético de la población: En un análisis farmacocinético de la población, la eliminación aparente a (CL/F) y el volumen de distribución aparente (V/F) fueron de 0.465 L/d y 15.7 L, respectivamente, y el t½ fue de aproximadamente 3 semanas en pacientes con psoriasis. El sexo, la edad o la raza no influyeron en el CL/F de ustekinumab, pero el peso corporal sí afectó el CL/F con una tendencia a un CL/F mayor en pacientes con peso corporal más alto. El CL/F promedio en pacientes con peso > 100 kg fue de aproximadamente 55% superior en comparación con los pacientes con peso £ 100 kg.

El V/F promedio de pacientes con peso > 100 kg fue de aproximadamente 37% superior en comparación con pacientes con peso £ 100 kg.

En el análisis farmacocinético de la población, se evaluó el efecto de comorbilidades (antecedentes y situación actual de diabetes, hipertensión e hiperlipidemia) en la farmacocinética de ustekinumab.

La comorbilidad de diabetes influyó en la farmacocinética de ustekinumab, con una tendencia de CL/F más alta en pacientes con diabetes. El CL/F promedio en pacientes con diabetes fue de aproximadamente 29% superior en comparación con pacientes sin diabetes.

El análisis farmacocinético de la población, demostró que hay una tendencia con los aclaramientos más altos de ustekinumab en pacientes con respuesta inmune positiva.

No se han realizado estudios de interacción fármaco-fármaco en sujetos sanos o pacientes con psoriasis.

Se exploró el efecto de los medicamentos concomitantes usados con más frecuencia en pacientes con psoriasis (incluyendo paracetamol ibuprofeno, ácido acetilsalicílico, metformina, atorvastatina, naproxeno, levotiroxina, hidroclorotiazida y vacuna contra la influenza) en la farmacocinética de ustekinumab. Ninguno de los medicamentos concomitantes ejerció un impacto significativo. El uso anterior de metotrexato, ciclosporina y otros tratamientos biológicos para el tratamiento de psoriasis influyó en la farmacocinética de ustekinumab.

No hay datos farmacocinéticos de pacientes con insuficiencia renal.

No hay datos farmacocinéticos de pacientes con problemas hepáticos.

No se han llevado a cabo estudios específicos en pacientes de edad avanzada. En el análisis farmacocinético de la población no se indicaron cambios aparentes en las estimaciones de CL/F y V/F en pacientes ³ 65 años.

No se han realizado estudios para interacciones farmacológicas específicas ya sea en sujetos sanos o pacientes con psoriasis.

El uso de tabaco y alcohol no influyó en la farmacocinética de ustekinumab.

Experiencia clínica:

Eficacia clínica: En 2 estudios multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, controlado con placebo de fase 3 se evaluaron la seguridad y eficacia de STELARA® en pacientes con psoriasis en placa de moderada a grave (Phoenix 1 y 2). La inscripción total en estos estudios fue de 1,996 pacientes. No se ha establecido la seguridad y eficacia de STELARA® más allá de 3 años.

En los estudios se incluyeron a adultos (> 18 años) con psoriasis en placa crónica (> 6 meses) con un área mínima en la superficie del cuerpo (BSA del inglés, body surface area) de 10%, y puntuación PASI > 12 y que eran candidatos a un tratamiento sistémico o fototerapia. Se excluyeron de los estudios a pacientes con psoriasis eruptiva, eritrodérmica o pustular.

No se permitieron tratamientos concomitantes contra la psoriaris durante el estudio, salvo corticosteroides tópicos de baja potencia en la cara y la ingle después de la semana 12.

El PASI es una calificación compuesta que evalúa la fracción del área de la superficie corporal con psoriasis y la gravedad de los cambios psoriáticos en las regiones afectadas (grosor y endurecimiento de la placa, eritema y descamación). La calificación numérica de PASI varía de 0 a 72, con calificaciones superiores que representan una enfermedad más grave.

Los pacientes que lograron una mejoría ³ 75% en el PASI a partir de los valores iniciales (PASI 75) fueron considerados como pacientes PASI 75 que respondieron. Originalmente, los pacientes asignados al azar para STELARA® considerados como pacientes PASI 75 que respondieron en las semanas 28 y la 40 fueron tratados como pacientes PASI 75 de largo plazo que respondieron. Los pacientes que lograron una mejoría ³ 90% en PASI a partir de los valores iniciales (PASI 90) fueron considerados pacientes PASI 90 que respondieron y aquellos con una mejoría ³ 50% en PASI a partir de los valores iniciales (PASI 50) fueron considerados pacientes PASI 50 que respondieron. Los pacientes con una mejoría ³ 50%, pero menor a 75% en PASI a partir de los valores iniciales fueron considerados pacientes con respuesta parcial.

Los pacientes con una mejoría ? 50% en PASI a partir de los valores iniciales fueron considerados como pacientes que no respondieron.

Otras evaluaciones clave de eficacia son:

• La Evaluación Médica Global (PGA, Physician's Global Assessment), una escala de 6 categorías: 0 = nula, 1 = mínima, 2 = leve, 3 = moderada, 4 = marcada t 5 = grave, que indica la valoración general de la psoriasis por parte del médico, enfocándose en el grosor y endurecimiento de la placa, eritema y descamación. La PGA se evaluó en Phoenix 1 y 2.

• El Índice Dermatológico de Calidad de Vida (DLQI, del inglés, Dermatology Life Quality Index), un instrumento de calidad de vida específico para dermatología diseñado para evaluar el impacto de la enfermedad en la calidad de vida de un paciente. Las calificaciones de DLQI varían de 0 a 30, en el que una calificación más baja representa una mejor calidad de vida. Una disminución de 5 en la calificación de DLQI a partir de los valores iniciales se considera una mejoría clínicamente significativa. El DLQI fue evaluado en Phoenix 1 y 2.

El cuestionario SF-36, una encuesta de salud que consta de escalas de puntos múltiples que miden 8 conceptos médicos. El SF-36 produce calificaciones compuestas que proporcionan una medida del impacto de la enfermedad en el estado médico físico y mental. Calificaciones superiores de SF-36 indican una mejor calidad de vida. El SF-36 fue evaluado en Phoenix 1.

• El Índice de Gravedad de Psoriasis en las Uñas (NAPSI, del inglés, Nail Psoriasis Severity Index) es una calificación que evalúa el médico para medir la gravedad de la implicación en las uñas. La escala consta de 4 componentes de la enfermedad de la base de la uña y 4 enfermedades del blanco de la uña con calificaciones de 0 a 8, en el que una calificación inferior representa una enfermedad más leve. El NAPSI se evaluó en Phoenix 1.

• La Escala Hospitalaria de Ansiedad y Depresión (HADS, del inglés, Hospital Anxiety and Depression Scale), una herramienta de autoevaluación creada para evaluar las medidas psicológicas en pacientes con padecimientos físicos. Consta de 2 subescalas, una que mide la ansiedad (escala A) y una que mide la depresión (escala D), que se califican por separado. Las bajas calificaciones de la HADS corresponde a una menor alteración psicológica. La HADS se evaluó en Phoenix 2.

• El Cuestionario de Limitaciones Laborales (WLQ, del inglés, Work Limitations Questionnaire), es un cuestionario de autoevaluación de 25 rubros que se aplica para medir el impacto de condiciones de salud crónica en el desempeño y productividad laboral entre las poblaciones empleadas. El WLQ evalúa cuatro aspectos de trabajo y productividad: demandas físicas, manejo del tiempo, demanda interpersonal mental y demanda productiva. Las cuatro subescalas varían de 0 a 100, en las que una calificación inferior indica menos limitaciones laborales. El WLQ fue evaluado en Phoenix 2.

• La Escala Visual Análoga de Comezón se aplica para evaluar la gravedad de la comezón al momento de la valoración. La comezón se evalúa usando una línea horizontal de 10 cm, o una Escala Visual Análoga (VAS, del inglés, Visual Analog Scale), que representa el rango de gravedad de la comezón, de 0 (sin comezón) a 10 (comezón grave). La VAS de Comezón se evalúo en Phoenix 1.

Phoenix 1: En Phoenix 1 se evaluó la seguridad y eficacia de STELARA® frente a placebo en 766 pacientes con psoriasis en placa y la eficacia de una dosis cada 12 semanas en pacientes que respondieron, PASI 75. Los pacientes asignados al azar a STELARA® recibieron dosis de 45 ó 90 mg en las semanas 0 y 4 seguidas de la misma dosis cada 12 semanas. Los pacientes asignados al azar para recibir placebo en las semanas 0 y 4 recibieron STELARA® (45 ó 90 mg) en las semanas 12 y 16 seguidas de la misma dosis cada 12 semanas.

Dosificación de mantenimiento (cada 12 semanas): A fin de evaluar el beneficio terapéutico de la dosificación de mantenimiento con STELARA®, los pacientes originalmente asignados al azar a STELARA® que respondieron PASI 75 en las semanas 28 y 40 fueron reasignados al azar a una dosificación de mantenimiento de STELARA® cada 12 semanas o a placebo (es decir, retiro del tratamiento).

Los pacientes que fueron reasignados al azar a placebo en la semana 40 reiniciaron STELARA® en su esquema de dosificación original cuando perdieron por lo menos 50% de la mejoría de PASI obtenida en la semana 40.

Ajuste de las dosis (cada 8 semanas): En la semana 28, los pacientes que no respondieron fueron discontinuados del tratamiento y se ajustó la dosis cada 8 semanas de los que tuvieron una respuesta parcial. Los pacientes que respondieron PASI 75 en la semana 28, quienes se convierten en respondedores parciales o no respondedores a la semana 40, se les ajustó la dosis a cada 8 semanas. Se llevó un seguimiento de todos los pacientes durante al menos 52 semanas después de la primera administración del tratamiento en estudio.

Phoenix 2: En el Phoenix 2 se evaluó la seguridad y eficacia de STELARA® comparado con placebo en 1,230 pacientes con psoriasis en placa.

Los pacientes asignados al azar a STELARA® recibieron dosis de 45 ó 90 mg en las semanas 0 y 4, seguidas de una dosis adicional en la semana 16. Los pacientes asignados al azar a placebo recibieron placebo en las semanas 0 y 4 y STELARA® (45 ó 90 mg) en las semanas 12 y 16, seguidos de la misma dosis cada 12 semanas.

Ajuste de la dosis (cada 8 semanas): A la semana 28, los pacientes no respondedores discontinuaron el tratamiento y los pacientes que fueron parcialmente respondedores se realeatorizaron para continuar con la dosis de 12 semanas o cambiar a la dosis de 8 semanas.

Los respondedores con PASI 75 a la semana 28 que se volvieron respondedores parciales o no respondedores a la semana 40 se ajustaron a un régimen de 8 semanas.

Todos los pacientes tuvieron un seguimiento de hasta 52 semanas posterior a la administración del fármaco de estudio.

Características de los valores iniciales de la enfermedad: Phoenix 1 y 2: Las características de los valores de la enfermedad entre Phoenix 1 y 2 fueron semejantes (tabla 1).

Tabla 1. Características de los valores iniciales de la enfermedad

Phoenix 1

Phoenix 2

Placebo

STELARA®

Placebo

STELARA®

Pacientes asignados al azar en la semana 0

n = 255

n = 511

n = 410

n = 820

BSA media

22.0

21.0

20.0

21.0

BSA ? 20%

145 (57%)

276 (54%)

217 (53%)

445 (54%)

PASI media

17.80

17.40

16.90

17.60

PASI ? 20

91 (36%)

169 (33%)

133 (32%)

300 (37%)

PGA de marcado o grave

112 (44%)

223 (44%)

160 (39%)

328 (40%)

Antecedentes de artritis psoriásica

90 (35%)

168 (33%)

105 (26%)

200 (24%)

Fototerapia anterior

150 (59%)

342 (67%)

276 (67%)

553 (67%)

Tratamiento sistémico convencional anterior excluyendo el biológico

142 (56%)

282 (55%)

241 (59%)

447 (55%)

Tratamiento sistémico o biológico convencional anterior

189 (74%)

364 (71%)

287 (70%)

536 (65%)

No respondió, estaba contraindicado o era intolerante a ? 1 tratamiento convencional

139 (55%)

270 (53%)

254 (62%)

490 (60%)

No respondió, estaba contraindicado o era intolerante a ? 3 tratamientos convencionales

30 (12%)

54 (11%)

66 (16%)

134 (16%)

Eficacia en el criterio de valoración primario, Phoenix 1 y 2: En ambos estudios, Phoenix 1 y 2, una mayor proporción de los pacientes asignados al azar al tratamiento con STELARA® lograron una respuesta PASI 75 en la semana 12 en comparación con placebo (tabla 2). En el estudio Phoenix 1, 67 y 66% de los pacientes que recibieron 45 y 90 mg de STELARA®, respectivamente, lograron una respuesta PASI 75 en la semana 12 comparado con 3% de los pacientes que recibieron placebo. En el estudio Phoenix 2, 67 y 76% de los pacientes que recibieron 45 y 90 mg de STELARA® respectivamente lograron una respuesta PASI 75 en la semana 12 en comparación con 4% de los pacientes que recibieron placebo.

Los 3 componentes del PASI (grosor y endurecimiento de la placa, eritema y descamación) contribuyeron comparativamente con la mejora de PASI.

La eficacia de STELARA® fue significativamente superior (p < 0.001) a placebo entre todos los subgrupos definidos por los datos demográficos en los valores iniciales, características clínicas de la enfermedad (incluyendo pacientes con antecedentes de artritis psoriásica) y uso previo del medicamento. Aun cuando el modelo farmacocinético sugiere una tendencia hacia una mayor CL/F en pacientes con diabetes, no se observó un efecto constante en la eficacia.

Otras medidas de eficacia en la semana 12: En ambos estudios, Phoenix 1 y 2, comparados con placebo, proporciones mucho mayores de pacientes asignados al azar a 45 ó 90 mg de STELARA® obtuvieron una calificación de PGA mínima o de eliminación y proporciones significativamente mayores de pacientes asignados al azar a 45 ó 90 mg de STELARA® lograron una respuesta PASI 90 y PASI 50 en la semana 12 (tabla 2). En el estudio Phoenix 1, 59 y 61% de los pacientes tratados con 45 y 90 mg de STELARA®, respectivamente, lograron calificaciones de PGA mínimas o de eliminación comparadas con 4% de los pacientes tratados con placebo. En Phoenix 2, 68 y 73% de los pacientes que recibieron 45 y 90 mg de STELARA®, respectivamente, obtuvieron calificaciones de PGA mínimas o de eliminación en comparación con 4% de los pacientes con placebo. En Phoenix 1, el 42 y 37% de los pacientes tratados con 45 y 90 mg de STELARA®, respectivamente, lograron una PASI 90, en comparación con 2% de los pacientes tratados con placebo. En Phoenix 2, el porcentaje de pacientes que lograron una PASI 90 fue de 42% en el grupo de 45 mg de STELARA®, 51% en el grupo de 90 mg de STELARA® y 1% en el grupo con placebo. El porcentaje de pacientes que lograron una PASI 50 en el Phoenix 1 fue de 84 y 86% en los grupos de 45 y 90 mg de STELARA®, respectivamente, comparados con 10% en el grupo con placebo. De igual modo, 84% de los pacientes tratados con 45 mg de STELARA®, 89% de los pacientes tratados con 90 mg de STELARA® y 10% de los pacientes tratados con placebo lograron una PASI 50 en Phoenix 2 (tabla 2).

Tabla 2. Criterios de valoración clave en psoriasis: Phoenix 1 y 2

Semana 12

Phoenix 1

Phoenix 2

Placebo

STELARA®

Placebo

STELARA®

45 mg

90 mg

45 mg

90 mg

Pacientes asignados al azar en la semana 0

255

255

256

410

409

411

Respuesta PASI

Respuesta PASI 50a

26

213

220

41 (10%)

342

367 (89%)

Respuesta PASI 75a

8 (3%)

171

170

15 (4%)

273

311 (76%)

Respuesta PASI 90a

5 (2%)

106

94 (37%)

3 (1%)

173

209 (51%)

PGA de eliminación o mínimo a

10 (4%)

151 (59%)

156 (61%)

18 (4%)

277 (68%)

300 (73%)

Respuesta PASI 75 por peso

? 100 kg

N

166

168

164

290

297

289

Respuesta PASI 75

6 (4%)

124 (74%)

107 (65%)

12 (4%)

218 (73%)

225 (78%)

> 100 kg

N

89

87

92

120

112

121

Respuesta PASI 75

2 (2%)

47 (54%)

63 (68%)

3 (3%)

55 (49%)

86 (71%)

PGA de eliminación o mínimo por peso

? 100 kg

N

166

168

164

290

297

289

Respuesta PGA

7 (4%)

108

103

14 (5%)

220

216 (75%)

> 100 kg

N

89

87

92

120

112

121

Respuesta PGA

3 (3%)

43 (49%)

53 (58%)

4 (3%)

57 (51%)

84 (69%)

Semana 28

Phoenix 1

Phoenix 2

STELARA®

STELARA®

45 mg

90 mg

45 mg

90 mg

N

250

243

397

400

Respuesta PASI

Respuesta PASI 50

228 (91%)

234 (96%)

369 (93%)

380 (95%)

Respuesta PASI 75

178 (71%)

191 (79%)

276 (70%)

314 (79%)

Respuesta PASI 90

123 (49%)

135 (56%)

178 (45%)

217 (54%)

PGA de eliminación o mínimo

146 (58%)

160 (66%)

241 (61%)

279 (70%)

Respuesta PASI 75 por peso

£ 100 kg

N

164

153

287

280

Respuesta PASI 75

130 (79%)

124 (81%)

217 (76%)

226 (81%)

> 100 kg

N

86

90

110

119

Respuesta PASI 75

48 (56%)

67 (74%)

59 (54%)

88 (74%)

PGA de eliminación o mínimo por peso

£ 100 kg

N

164

153

287

280

Respuesta PGA

106 (65%)

106 (69%)

192 (67%)

207 (74%)

> 100 kg

N

86

90

110

119

Respuesta PGA

40 (47%)

54 (60%)

49 (45%)

71 (60%)

a p < 0.001 para comparación de 45 ó 90 mg con placebo.

Respuesta con el tiempo: En Phoenix 1, proporciones mucho mayores de pacientes tratados con STELARA® lograron respuestas PASI 50 (9 y 10% para los grupos de 45 y 90 mg, respectivamente) comparados con placebo (2%) en la semana 2 (p < 0.001). Proporciones mucho mayores de pacientes tratados con STELARA® lograron respuestas PASI 75 (9 y 12% para los grupos de 45 y 90 mg de STELARA®, respectivamente) comparado con placebo (0.4%) en la semana 4 (p < 0.001). La respuesta máxima por lo general se obtuvo en la semana 24 en los grupos de tratamiento de 45 y 90 mg de STELARA® y las tasas de respuesta normalmente fueron sostenidas hasta la semana 36 (véase figura 1). En el Phoenix 1, las tasas de PASI 75 en la semana 24 fueron de 76% para el grupo de 45 y 85% para el grupo de 90 mg.

Se observaron tasas de respuesta más altas en pacientes que recibieron 90 mg de STELARA® que quienes recibieron 45 mg de STELARA® en la semana 16 estas tasas de respuesta superiores se mantuvieron hasta la semana 36 (figura 1). Se observaron resultados semejantes en el estudio Phoenix 2 hasta la semana 28.

En análisis de eficacia previamente especificados por peso corporal en Phoenix 1 y 2, no se observó un patrón constante de respuesta a la dosis en pacientes £ 100 kg. En pacientes con un peso superior a > 100 kg, se observaron tasas de respuesta PASI 75 más altas con dosis de 90 mg en comparación con una dosis de 45 mg y una proporción más alta de pacientes que recibieron una dosis de 90 mg obtuvieron calificaciones de PGA de eliminación o mínimas en comparación con los pacientes que recibieron una dosis de 45 mg (tabla 2).

En la figura 1 se muestra la respuesta de PASI 75 a través del tiempo en Phoenix 1 y 2:

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Figura 1

Beneficio terapéutico del uso continuo de largo plazo: En la semana 40 del Phoenix 1, 162 pacientes fueron elegidos al azar para recibir STELARA® (mantenimiento) y 160 fueron asignados al azar para recibir placebo (retiro del tratamiento). El mantenimiento de PASI 75 fue significativamente superior con el tratamiento continuo, comparado con el retiro del tratamiento (p < 0.001). Se observaron resultados semejantes en cada dosis de STELARA® (figura 2). En la semana 52, 89% de los pacientes reasignados al azar al tratamiento de mantenimiento lograron una respuesta PASI 75 en comparación con 63% de los pacientes reasignados al azar a placebo (retiro del tratamiento) (p < 0.001). A la semana 76, 84% de los pacientes aleatorizados para continuar con el tratamiento fueron respondedores PASI 75 comparado con 19% de los pacientes realeatorizados a placebo (retiro de tratamiento).

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Figura 2. Estimación de tabla de vida del porcentaje de pacientes que mantienen una respuesta PASI 75; pacientes asignados al azar en la semana 40 (Phoenix 1).

Eficacia del retratamiento: En el Phoenix 1, después del retiro del tratamiento, los pacientes reiniciaron su esquema de tratamiento original con STELARA® después de perder una mejoría de PASI ? 50%. El retratamiento con STELARA® dio como resultado que 71% de los pacientes evaluados recuperaran una respuesta PASI 75 a las 8 semanas de reiniciar el tratamiento y 85% de los pacientes evaluados obtuvieron nuevamente respuesta PASI 75 dentro de las 12 semanas después de reiniciado el tratamiento.

Ajuste del intervalo de dosificación: En el Phoenix 1, se ajustó la dosis de los pacientes que respondieron parcialmente en la semana 28 y la 40, y los que no respondieron a la semana 40 de cada 12 semanas a cada 8 semanas.

Cerca de 40 a 50% de los pacientes que respondieron parcialmente en la semana 28 con una dosis de cada 12 semanas lograron una respuesta PASI 75 después del ajuste a su dosis a cada 8 semanas y esta proporción de los que respondieron PASI 75 se mantuvo hasta la semana 52.

Una proporción semejante de pacientes que en la semana lograron una respuesta PASI 75 y que respondieron parcialmente o no respondieron en la semana 40 lograron una respuesta PASI 75 después de un ajuste en el intervalo de dosificación a cada 8 semanas.

Calidad de vida: En los estudios Phoenix 1 y 2, las calificaciones DLQI de los valores iniciales promedio variaron de 11 a 12. En el Phoenix 1, el componente físico SF-36 de los valores iniciales promedio variaron de 47 a 49 y el componente mental SF-36 de los valores iniciales promedio fue de aproximadamente 50.

La calidad de vida mejoró de manera significativa en pacientes asignados al azar a 45 ó 90 mg de STELARA® en comparación con los pacientes asignados a placebo según la evaluación de DLQI en los estudios Phoenix 1 y 2 y SF-36 en el Phoenix 1 (tablas 3 y 4).

Las mejorías en la calidad de vida fueron considerables a las 2 semanas que los pacientes fueron tratados con STELARA® y estas mejorías se mantuvieron con el tiempo bajo una dosis continua.

Tabla 3. Criterios de valoración de calidad de vida hasta la semana 40: Phoenix 1

Placebo

STELARA®

45 mg

90 mg

Pacientes asignados al azar en la semana

255

255

256

DLQI

Valores iniciales

N

254

255

255

Promedio ± DE

11.8 ± 7.41

11.1 ± 7.09

11.6 ± 6.92

Media

10.0

10.0

11.0

Cambio a partir de los valores iniciales

Semana 2a

N

253

255

254

Promedio ± DE

-0.9 ± 4.88

-3.6 ± 4.51

-4.5 ± 5.31

Media

-1.0

-3.0

-4.0

Semana 12a

N

252

254

249

Promedio ± DE

-0.6 ± 5.97

-8.0 ± 6.87

-8.7 ± 6.47

Media

0.0

-6.0

-7.0

Semana 28

N

NA

249

241

Promedio ± DE

NA

-8.1 ± 7.23

-9.6 ± 7.17

Media

NA

-7.0

-8.0

Semana 40

N

NA

246

236

Promedio ± DE

NA

-8.2 ± 7.23

-9.5 ± 6.96

Media

NA

-7.0

-9.0

SF-36

Resumen de componentes físicos

Valores iniciales

N

254

255

255

Promedio ± DE

47.22 ± 10.240

48.90 ± 9.555

47.51 ± 9.224

Media

50.70

51.60

49.60

Placebo

STELARA®

45 mg

90 mg

Cambio a partir de los valores iniciales

Semana 12a

N

250

255

249

Promedio ± DE

-0.53 ± 7.457

1.97 ± 7.422

3.23 ± 7.590

Media

-0.25

1.30

1.50

Semana 28

N

NA

250

239

Promedio ± DE

NA

1.86 ± 8.301

3.17 ± 7.855

Media

NA

1.00

1.90

Semana 40

N

NA

246

236

Promedio ± DE

NA

1.77 ± 8.402

2.96 ± 8.027

Media

NA

0.80

2.10

Resumen de componente mental

Valores iniciales

N

254

255

255

Promedio ± DE

49.62 ± 10.582

50.02 ± 10.425

49.86 ± 10.175

Media

53.35

52.90

53.10

Cambios a partir de los valores iniciales

Semana 12a

N

250

255

249

Promedio ± DE

-1.33 ± 7.473

2.12 ± 9.308

2.54 ± 9.506

Media

-0.60

0.80

1.50

Semana 28

N

NA

250

239

Promedio ± DE

NA

1.80 ± 9.578

3.47 ± 9.587

Media

NA

0.40

1.50

Semana 40

N

NA

246

236

Promedio ± DE

NA

2.17 ± 9.137

2.91 ± 9.418

Media

NA

0.95

1.10

a p < 0.001 para comparación de 45 ó 90 mg con placebo.

NA = No aplica.

Tabla 4. Criterios de valoración de calidad de vida hasta la semana 24: Phoenix 2

Placebo

STELARA®

45 mg

90 mg

Pacientes asignados al azar en la semana 0

410

409

411

DLQI

Valores iniciales

N

408

406

408

Promedio ± DE

12.3 ± 6.86

12.2 ± 7.07

12.6 ± 7.29

Media

11.0

12.0

12.0

Cambio a partir de los valores iniciales

Semana 4a

N

405

404

404

Promedio ± DE

-1.4 ± 4.68

-6.9 ± 6.07

-7.0 ± 5.86

Media

-1.0

-6.0

-6.0

Semana 12a

N

400

401

402

Promedio ± DE

-0.5 ± 5.66

-9.3 ± 7.12

-10.0 ± 6.67

Media

-0.5

-8.0

-9.0

Placebo

STELARA®

45 mg

90 mg

Semana 24

N

NA

394

399

Promedio ± DE

NA

-9.5 ± 7.26

-10.3 ± 6.96

Media

NA

-8.0

-9.0

a p < 0.001 para comparación de 45 ó 90 mg con placebo.

NA = No aplica.

Psoriasis en las uñas: En el Phoenix 1, la calificación NAPSI de los valores iniciales promedio para la psoriasis en la uñas fue de 4.0 y el número promedio de las uñas con psoriasis fue de 8.0. La psoriasis en las uñas mejoró de manera significativa en pacientes asignados al azar con 45 ó 90 mg de STELARA® en comparación con los pacientes asignados a placebo cuando se aplicó la medición para la calificación de NAPSI (tablas 5 y 6). La psoriasis en las uñas siguió mejorando con el tiempo hasta la semana 52 en pacientes tratados con STELARA®.

Tabla 5. Resumen del porcentaje de mejoría a partir de los valores iniciales de NAPSI en la semana 12; pacientes asignados al azar en la semana 0 con psoriasis en las uñas en la semana 0: Phoenix 1

Placebo

STELARA®

45 mg

90 mg

Pacientes asignados al azar en la semana 0 con psoriasis en las uñas en la semana 0

176

182

187

Semana 12a

N

174

182

184

Promedio ± DE

11.8 ± 51.09

26.7 ± 56.80

24.9 ± 48.90

Media

0.0

25.0

25.0

a p ? 0.001 para comparación de 45 ó 90 mg con placebo.

Tabla 6. Resumen de porcentaje de mejoría a partir de los valores iniciales de NAPSI en la semana 24; pacientes asignados al azar en la semana 0 con psoriasis en las uñas en la semana 0: Phoenix 1

STELARA®

Placebo ®

45 mg

Placebo ®

90 mg

45 mg

90 mg

Pacientes asignados al azar en la semana 0 con psoriasis en las uñas en la semana 0

93

83

182

187

Semana 24

N

89

77

179

181

Promedio ± DE

29.1 ± 60.83

40.5 ± 43.37

46.5 ± 47.41

48.7 ± 45.58

Media

33.3

42.9

50.0

50.0

Escala hospitalaria de depresión y ansiedad: En los valores iniciales de Phoenix 2, las calificaciones promedio de ansiedad y depresión de HADS fueron 6.9 t 5.1, respectivamente. Las calificaciones de ansiedad y depresión disminuyeron de manera significativa en pacientes asignados al azar a 45 ó 90 mg de STELARA® en la semana 12 en comparación con los pacientes asignados a placebo (tabla 7). La mejoría en la HADS se mantuvo hasta la semana 24 (tabla 8).

Tabla 7. Resumen de cambios a partir de los valores iniciales de ansiedad y depresión hospitalaria en la semana 12; pacientes asignados al azar en la semana 0: Phoenix 2

Placebo

STELARA®

45 mg

90 mg

Pacientes asignados al azar en la semana 0

410

409

411

Calificación de ansiedada

N

395

399

399

Placebo

STELARA®

45 mg

90 mg

Calificación de ansiedada

Promedio ± DE

-0.11 ± 2.689

-1.59 ± 3.570

-1.60 ± 3.351

Media

0.00

-1.00

-1.00

Calificación de depresióna

N

398

399

401

Promedio ± DE

0.21 ± 2.757

-1.71 ± 3.124

-2.06 ± 3.420

Media

0.0

-1,00

-1.00

a p < 0.001 para comparación de 45 ó 90 mg con placebo.

Tabla 8. Resumen de cambios a partir de los valores iniciales de ansiedad y depresión hospitalaria en la semana 24; pacientes asignados al azar en la semana 0: Phoenix 2

STELARA®

Placebo ®

45 mg

Placebo ®

90 mg

45 mg

90 mg

Pacientes asignados al azar en la semana 0

205

205

409

411

Calificación de ansiedad

N

183

191

393

395

Promedio ± DE

-1.52 ± 3.148

-1.76 ± 3.245

-1.80 ± 3.725

-1.99 ± 3.463

Media

-1.00

-1.00

-1.00

-1.00

Calificación de depresión

N

184

190

391

398

Promedio ± DE

-1.65 ± 3.207

-1.42 ± 3.013

-1.77 ± 3.449

-2.26 ± 3.490

Media

-1.00

-1.00

-1.00

-2.00

Cuestionario sobre limitaciones laborales: En el cuestionario sobre limitaciones laborales obtenido en los valores iniciales se observó un efecto en la productividad laboral en las calificaciones de componentes de demanda física, manejo del tiempo, demandas mental-interpersonal y de producción de los pacientes con psoriasis evaluados en el Phoenix 2. La productividad laboral mejoró más en los pacientes asignados al azar a STELARA® en la semana 12 en comparación con los pacientes asignados al azar a placebo conforme a las medidas de las cuatro subescalas del WLQ (demandas físicas, manejo del tiempo, demandas mental-interpersonal y de producción; tabla 9).

Tabla 9. Resumen de cambios a partir de los valores iniciales en el cuestionario de limitaciones laborales en la semana 12; pacientes asignados al azar en la semana 0: Phoenix 2

STELARA®

Placebo

45 mg

90 mg

Pacientes asignados al azar en la semana 0

410

409

411

Calificación de demandas físicasa

N

277

277

281

Promedio ± DE

-0.20 ± 30.991

-7.61 ± 30.917

-5.05 ± 34.050

Media

0.00

0.00

0.00

Calificación de manejo de tiempob

N

259

255

265

Promedio ± DE

0.74 ± 18.962

-6.58 ± 21.634

-9.06 ± 24.239

Media

0.00

-5.00

-3.30

Calificación mental-interpersonalb

N

272

275

276

Promedio ± DE

1.11 ± 18.881

-7.82 ± 22.684

-7.51 ± 19.366

Media

0.00

-2.80

-1.35

STELARA®

Placebo

45 mg

90 mg

Calificación de demandas de producciónb

N

276

274

279

Promedio ± DE

1.08 ± 16.062

-6.82 ± 22.367

-6.98 ± 20.866

Media

0.00

0.00

0.00

a p = 0.001 y 0.06 para las comparaciones de 45 y 90 mg, respectivamente, con placebo.

b p < 0.001 para comparación de 45 ó 90 mg con placebo.

VAS sobre comezón: De acuerdo con la evaluación VAS sobre comezón en el Phoenix 1 (tabla 1), la comezón asociada con psoriasis mejoró significativamente (p < 0.001) en la semana 12 en pacientes asignados al azar a 45 ó 90 mg STELARA® en comparación con pacientes asignados a placebo.

Tabla 10. Resumen de cambios a partir de los valores iniciales en VAS sobre comezón en la semana 12; pacientes asignados al azar en la semana 0: Phoenix 1

STELARA®

Placebo

45 mg

90 mg

Pacientes asignados al azar en la semana 0

255

255

256

Semana 12a

N

252

253

249

Promedio ± DE

-0.78 ± 2.538

-4.91 ± 3.142

-5.14 ± 3.020

Media

-0.30

-5.50

-5.50

a p < 0.001 para comparación de 45 ó 90 mg con placebo.

ACCEPT: Se realizó un estudio, aleatorizado, doble ciego, para comparar Ia eficacia y seguridad de ustekinumab y etanercept en pacientes de 18 años o mayores con placas crónicas de psoriasis (> 6 meses) con un Área de Superficie Corporal (BSA) involucrada ³ 10%, PASI ³ 12, PGA ³ 3, que son candidatos a fototerapia o terapia sistémica. y que tienen una inadecuada respuesta, intolerancia o contraindicación para ciclosporina, metotrexate o PUVA. Se reclutaron 903 pacientes.

El estudio ACCEPT comparó la eficacia de ustekinumab y de etanercept, y evaluó la seguridad de ambos en pacientes con psoriasis de moderada a severa.

La fase del estudio controlada con activo fue de la semana 0 a la semana 12, durante el cual los pacientes se aleatorizaron para recibir etanercept (50 mg dos veces por semana), ustekinumab 45 mg a la semana 0 y 4, o bien ustekinumab 90 mg a la semana 0 y 4.

Este estudio se diseñó para probar superioridad de cada una de las dosis de ustekinumab sobre etanercept, en el punto primario de alcanzar PASI 75 a la semana 12.

Mayor número de pacientes tratados con ustekinumab 45 mg (67%; p = 0.012) o 90 mg (74%; p = < 0.001) fueron respondedores para PASI 75 a la semana 12, en comparación con etanercept con 57%.

Respondedores PASI 90 fueron de 36 y 45% para ustekinumab 45 y 90 mg respectivamente, comparados con 23% de los pacientes que recibieron etanercept (p < 0.001 para cada grupo). PASI 100 se observó en 12 y 21% de los pacientes con ustekinumab 25 y 90 mg, respectivamente, comparado con 6% del grupo de etanercept (tabla 11). Además una mayor proporción de pacientes en el grupo de ustekinumab 45 y 90 mg, alcanzaron una evaluación de PGA de "aclaramiento" o "mínimo" (65 y 71% respectivamente), comparados con el grupo de pacientes en etanercept (49%) (p < 0.001 para cada grupo).

En un análisis pre-especificado de eficacia por peso corporal en el estudio ACCEPT, una mínima dosis respuesta a ustekinumab fue observada en pacientes ³ 100 kg.

En pacientes con peso > 100 kg, se observaron respuesta PASI 75 mayores con 90 mg en comparación con 45 mg de ustekinumab, y una proporción mayor de pacientes que recibieron 90 mg tuvieron evaluaciones PGA de "aclaramiento" o "mínimo" cuando se comparó con los que recibieron 45 mg (tabla 11).

Tabla 11. Puntos finales claves a la semana 12: ACCEPT

ACCEPT

Etanercept (50 mg dos veces por semana)

Ustekinumab

(semana 0 y 4)

45 mg

90 mg

Pacientes

aleatorizados

347

209

347

Respuesta PASI

PASI 50

286 (82%)

181 (87%)

320 (92%)a

PASI 75

197 (57%)

141 (67%)b

256 (74%)a

PASI 90

80 (23%)

76 (36%)a

155 (45%)a

PASI 100

22 (6%)

25 (12%)c

74 (21%)a

PGA de aclaramiento o mínima

170 (49%)

136 (65%)a

245 (71%) a

PASI 75 respuesta por peso

£ 100 kg

N

251

151

244

PASI 75

154 (61%)

109 (72%)

189 (77%)

> 100 kg

N

96

58

103

PASI 75

43 (45%)

32 (55%)

67 (65%)

PGA de aclaramiento o mínima por peso

£ 100 kg

N

251

151

244

PGA

131 (52%)

110 (73%)

185 (76%)

> 100 kg

N

96

58

103

PGA

39 (41%)

26 (45%)

60 (58%)

PASI 75 respuesta por núm. de agentes convencionales sistémicos inadecuados

-al menos una terapia

N

347

209

346

PASI 75

197 (57%)

141 (67%)b

256 (74%)a

-al menos dos terapias

N

186

118

185

PASI 75

94 (51%)

79 (67%)d

137 (74%)a

-al menos tres terapias

N

52

31

47

PASI 75

20 (38%)

17 (55%)e

34 (72%)f

a p < 0.001 para ustekinumab 45 ó 90 mg en comparación con etanercept.

b p = 0.012 para ustekinumab 45 mg en comparación con etanercept.

c p = 0.020 para ustekinumab 45 mg en comparación con etanercept

d p = 0.004 para ustekinumab 45 mg en comparación con etanercept.

e p = 0.303 para ustekinumab 45 mg en comparación con etanercept.

f p = 0.001 para ustekinumab 90 mg en comparación con etanercept.

g Agentes sistémicos convencionales incluyendo psoraleno más ultravioleta A, metotrexate, y ciclosporina. Agentes convencionales sistémicos inadecuados se definieron como aquellos a los que los pacientes tuvieron una respuesta inadecuada, intolerancia o estaban contraindicados.

CONTRAINDICACIONES: STELARA® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al ingrediente activo o a cualquiera de los componentes de la fórmula. STELARA® no deberá ser administrado en pacientes con una infección activa clínicamente importante.

Para el uso concurrente de STELARA® con vacunas virales o bacterias vivas (véase Precauciones generales).

Para el uso concurrente de STELARA® durante el embarazo y/o durante la lactancia (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Para el uso de STELARA® en población pediátrica (véase Precauciones generales: Poblaciones especiales).

PRECAUCIONES GENERALES:

Infecciones: STELARA® es un inmunosupresor selectivo y puede aumentar potencialmente el riesgo de infecciones y de infecciones reactivas latentes.

En estudios clínicos se han observado infecciones bacteriales, micóticas y virales graves en pacientes que reciben STELARA®.

STELARA® no debe administrarse en pacientes con una infección activa clínicamente importante.

Se debe tener precaución con el uso de STELARA® en pacientes con una infección crónica o antecedentes de infecciones recurrentes.

Antes de iniciar el tratamiento con STELARA®, se debe evaluar a los pacientes en caso de tuberculosis. No se debe administrar STELARA® en pacientes con tuberculosis activa. Antes de administrar STELARA®, se debe iniciar el tratamiento contra la infección latente de tuberculosis. Asimismo, se debe considerar el tratamiento contra la tuberculosis antes de STELARA® en pacientes con antecedentes de tuberculosis latente o activa cuyo curso de tratamiento adecuado no pueda ser confirmado. Se debe monitorear de cerca a los pacientes que reciben STELARA® en caso de signos o síntomas de tuberculosis activa durante y después del tratamiento.

Se debe indicar a los pacientes que, en caso de signos o síntomas que sugieran la presencia de una infección, acudan al médico. Si un paciente presenta una infección seria, se le debe monitorear de cerca y no se debe administrar STELARA® hasta que ceda la infección.

Después de administrar STELARA®, se debe desechar la jeringa de acuerdo con las prácticas médicas aceptadas para las jeringas usadas.

Malignidades: STELARA® es un inmunosupresor selectivo. Los agentes inmunosupresores tienen el potencial de aumentar el riesgo de una malignidad. Algunos pacientes que recibieron STELARA® durante estudios clínicos presentaron malignidades cutáneas o no cutáneas (véase Reacciones secundarias y adversas).

STELARA® no se ha estudiado en pacientes con antecedentes de malignidades. Se debe tener precaución con el uso de STELARA® en pacientes con antecedentes de malignidades o al considerar un tratamiento continuo en pacientes que desarrollen una malignidad.

Reacciones de hipersensibilidad: En la experiencia posterior a la comercialización se han reportado, reacciones alérgicas serias, incluyendo angioedema y posible anafilaxia. Si se presenta una reacción alérgica grave o anafiláctica, STELARA® se debe discontinuar de inmediato e instituirse el tratamiento correspondiente.

Inmunizaciones: Se recomienda que no se apliquen vacunas virales vivas o bacteriales vivas de manera concurrente con STELARA®.

No existen datos disponibles sobre la transmisión secundaria de la infección por vacunas vivas en los pacientes que recibieron STELARA®. Se recomienda tener precaución al administrar algunas vacunas vivas a contactos familiares de pacientes que reciben STELARA® debido al riesgo potencial de propagación de contactos familiares y transmisión al paciente.

Se pueden aplicar vacunas inactiva o no vivas concurrentes en pacientes que reciben STELARA®.

Inmunosupresión: No se ha evaluado la seguridad y eficacia de STELARA® combinado con agentes inmunosupresores o fototerapia. Se debe tener precaución al considerar el uso concomitante de agentes inmunosupresores y STELARA® o cuando se realiza una transición del uso de otro biológico para el tratamiento de la psoriasis.

STELARA® no se ha evaluado en pacientes que han sido sometidos a inmunoterapia para alergias. STELARA® puede afectar la inmunoterapia para alergias. Se debe tener precaución en pacientes que reciben o que han recibido inmunoterapia para alergias en especial por anafilaxis.

Poblaciones especiales:

Uso pediátrico: No se han llevado a cabo estudios específicos de STELARA® en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico: No se observaron diferencias importantes relacionadas con la edad en cuanto a eliminación o volumen de distribución durante los estudios clínicos. No se observaron diferencias en general en la eficacia o seguridad en pacientes mayores de 65 años [N = 131] que recibieron STELARA® comparados con pacientes más jóvenes.

Insuficiencia hepática: No se han llevado a cabo estudios específicos en pacientes con insuficiencia hepática.

Insuficiencia renal: No se han llevado a cabo estudios específicos en pacientes con insuficiencia renal.

Efectos en la habilidad para manejar o utilizar maquinaria: No se han realizado estudios para evaluar los efectos en la habilidad para manejar o utilizar maquinaria.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Uso durante el embarazo: En estudios animales, no hay evidencia de teratogenicidad, defectos de nacimiento ni retrasos en el desarrollo en niveles de dosis de hasta aproximadamente 45 veces más que la dosis equivalente más alta por administrarse a pacientes con psoriasis (véase Datos de seguridad preclínica). Sin embargo, los estudios reproductivos o de desarrollo en animales no siempre son predictivos de una respuesta humana.

Se desconoce si STELARA® puede causar daño fetal al administrarse a una embarazada o influir en la capacidad reproductiva. STELARA® se debe administrar a una embarazada sólo si el beneficio supera ampliamente el riesgo.

Uso durante la lactancia: STELARA® se excreta en la leche de monos lactantes que recibieron STELARA®. Se desconoce si STELARA® se absorba sistémicamente después de la ingesta. Dado que muchos medicamentos e inmunoglobulinas se excreta en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas de STELARA® en lactantes, se debe decidir si se suspende la lactancia o se discontinúa el fármaco.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Experiencia en estudios clínicos sobre psoriasis: Los datos de seguridad descritos a continuación reflejan la exposición a STELARA® en tres estudios adecuados y bien controlados de 2,266 pacientes, que incluye a 1,970 expuestos durante al menos 6 meses y 373 expuestos por lo menos 18 año.

Se reportaron las siguientes reacciones adversas graves:

Infecciones graves.

Malignidades.

Las reacciones adversas más comunes (> 10%) de las porciones controladas y no controladas de los estudios clínicos para psoriasis con STELARA® fueron nasofaringitis e infección en vías respiratorias superiores. La mayoría fueron consideradas leves y no fue necesario descontinuar el fármaco.

En la tabla 12 se presenta un resumen de las reacciones adversas al fármaco de estudios clínicos para psoriasis. Las reacciones adversas al fármaco se clasificaron por frecuencia mediante el uso de la siguiente convención:

Muy común (³ 1/10).

Común (frecuente) (³ 1/100, < 1/10).

Poco común (poco frecuente) (³ 1/1,000, < 1/100).

Rara (³ 1/10,000, < 1/1,000).

Tabla 12. Resumen de ADR en estudios clínicos para psoriasis

Infecciones e infestaciones

Muy común: infección en vías respiratorias superiores.

Común: infección viral en vías respiratorias superiores, celulitis.

Poco común:

Rara.

Trastornos psiquiátricos

Muy común.

Común: depresión.

Poco común.

Raro.

Trastornos del sistema nervioso

Muy común.

Común: mareo, dolor de cabeza.

Poco común.

Raro.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales

Muy común.

Común: dolor faringolaríngeo, congestión nasal.

Poco común.

Raro.

Trastornos gastrointestinales

Muy común.

Común: diarrea.

Poco común.

Raro.

Trastornos en piel y tejido S.C.

Muy común.

Común: prurito.

Poco común.

Raro.

Trastornos en tejido conjuntivo y hueso

Muy común.

Común: dolor de espalda, mialgia.

Poco común.

Raro.

Trastornos generales y en sitio de administración

Muy común.

Común: cansancio, eritema en sitio de inyección.

Poco común: reacciones en sitio de inyección (incluye dolor, prurito, endurecimiento, hemorragia, hematoma e irritación).

Raro.

Infecciones: En estudios controlados de pacientes con psoriasis, las tasas de infección o infección grave fueron semejantes entre los pacientes tratados con STELARA® y los tratados con placebo. En el periodo controlado con placebo de los estudios clínicos de pacientes con psoriasis, la tasa de infección fue de 1.39 por paciente-año de seguimiento en pacientes tratados con STELARA® y de 1.21 por paciente-año de seguimiento en pacientes tratados con placebo. Las infecciones graves ocurrieron en 0.01 por paciente-año de seguimiento en pacientes tratados con STELARA® (5 infecciones graves en 407 pacientes-años de seguimiento) y 0.02 por paciente-año de seguimiento en pacientes tratados con placebo (3 infecciones graves en 177 pacientes-años de seguimiento (véase Dosis y vía de administración).

En las porciones controladas y no controladas de los estudios clínicos para psoriasis, la tasa de infección fue de 1.32 por paciente-año de seguimiento en pacientes tratados con STELARA®. La incidencia de infecciones graves fue de 0.01 o paciente-año de seguimiento en pacientes tratados con STELARA® (24 infecciones graves en 2,251 pacientes-años de seguimiento) que incluyeron celulitis, diverticulitis, osteomielitis, infecciones virales, gastroenteritis, neumonía e infecciones en vías urinarias.

En estudios clínicos, los pacientes con tuberculosis latente que recibieron tratamiento de manera concurrente con isoniazida no desarrollaron tuberculosis.

Malignidad: En el periodo controlado con placebo de los estudios clínicos para psoriasis, la incidencia de malignidad, excluyendo el cáncer de piel no melanoma, fue de 0.25 por 100 pacientes-años de seguimiento en el caso de pacientes tratados con STELARA® (1 paciente en 406 pacientes-años de seguimiento) comparado con el 0.57 por 100 pacientes-años de seguimiento para los pacientes tratados con placebo (1 paciente en 177 pacientes-años de seguimiento).

La incidencia de cáncer de piel en melanoma fue de 0.74 por 100 pacientes-años de seguimiento en el caso de los pacientes tratados con STELARA® (3 pacientes en 406 pacientes-años de seguimiento) comparado con 1.13 por 100 pacientesaños de seguimiento para los pacientes tratados con placebo (2 paciente en 176 pacientes-años de seguimiento).

En las porciones controladas y no controladas de estudios clínicos para psoriasis, la incidencia de malignidades, excluyendo cáncer de piel no melanoma fue de 0.36 por 100 pacientes-años de seguimiento en el caso de pacientes tratados con STELARA® (8 pacientes en 2,249 pacientes-años de seguimiento) que incluye cáncer de mama, riñón, próstata y tiroides. La tasa de malignidades reportadas en los pacientes tratados con STELARA® fue comparable con la tasa esperada en la población general (relación de incidencia estandarizada = 0.68 [95% de intervalo de confianza: 0.29, 1.34]).

La incidencia de cáncer de piel no melanoma fue de 0.80 por 100 pacientes-años de seguimiento en el caso de pacientes tratados con STELARA® (18 pacientes en 2,245 pacientes-años de seguimiento).

Reacciones de hipersensibilidad: En los estudios clínicos de STELARA®, se observó eritema y urticaria en < 2% de los pacientes.

Inmunogenicidad: Aproximadamente 5% de los pacientes tratados con STELARA® desarrollaron anticuerpos a ustekinumab, que, por lo general, fueron de baja titulación. No se observó ninguna correlación aparente del desarrollo de anticuerpos con las reacciones en el sitio de la inyección. Los pacientes positivos en el caso de anticuerpos a STELARA® presentaron una tendencia a una eficacia más baja, aunque el resultado positivo a los anticuerpos no predice una respuesta clínica.

Experiencia posterior a la comercialización: Las reacciones adversas en la siguiente tabla, están organizadas por orden de frecuencia utilizando el siguiente convenio.

Muy común: ³ 1/10.

Común: ³ 1/100 y < 1/10.

Poco común: ³ 1/1,000 y < 1/100.

Raro: ³ 1/10,000 y < 1/1,000.

Muy raro: < 1/10,000, incluyendo reportes aislados.

Informes posteriores a la comercialización:

Trastornos del sistema inmune

Común: reacciones de hipersensibilidad (incluyendo eritema, urticaria).

Raro: reacciones alérgicas serias (incluyendo angioedema).

* La frecuencia de reacciones adversas posteriores a la comercialización, es derivada de los estudios clínicos si la reacción adversa fue observada durante los estudios clínicos o se estimó menor que cierta frecuencia dada la exposición en estudios clínicos diseñados adecuadamente, donde la reacción adversa no fue observada.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se han realizado estudios específicos de interacción farmacológica con STELARA®.

No se recomienda el uso concomitante de vacunas vivas o atenuadas con STELARA®.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Hasta la fecha no se han reportado anormalidades de laboratorio.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Se llevaron a cabo tres estudios de desarrollo de toxicidad en monos Cynomolgus. No se observaron toxicidad materna, abortos, óbito fetal, embriotoxicidad, retrasos en el desarrollo, malformaciones o defectos de nacimiento relacionados con ustekinumab en dosis de hasta 45 mg/kg después de una administración de ustekinumab por vía I.V. o S.C. cada semana o dos veces a la semana, respectivamente.

En neonatos nacidos de monos hembras tratadas con ustekinumab no se observaron efectos adversos en el crecimiento ni desarrollo funcional en las evaluaciones de inmunotoxicidad. En un estudio de fertilidad masculina en monos Cynomolgus no se observaron efectos en el comportamiento de apareamiento, parámetros de esperma ni concentraciones séricas de hormonas masculinas relacionados con ustekinumab después de una administración S.C. dos veces a la semana de ustekinumab en dosis de hasta 45 mg/kg.

Se llevó a cabo un estudio de toxicidad de fertilidad en ratones hembras bajo anticuerpos análogos que se unen e inhiben la actividad de IL-12 e IL-23 en ratones. La administración S.C. dos veces a la semana del anticuerpo a ratón anti-IL-12/23 fue bien tolerado en dosis de hasta 50 mg/kg y no se observaron efectos adversos en los parámetros de fertilidad de hembras.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: STELARA® es administrado por inyección S.C.

45 ó 90 mg S.C. en la semana 0, semana 4, y cada 12 semanas a partir de la semana 4.

Alternativamente, 90 mg puede ser utilizado en pacientes con peso corporal mayor de 100 kg.

El peso del paciente influyó en las concentraciones de ustekinumab en suero. En cada dosis (45 ó 90 mg), las concentraciones promedio de ustekinumab en suero de los pacientes con peso más alto (> 100 kg) fueron inferiores en comparación con los pacientes de peso más bajo (? 100 kg). Sin embargo, entre dosis, las concentraciones promedio mínimas de ustekinumab en suero de pacientes con peso más alto (> 100 kg) en el grupo de 90 mg fueron comparables con las de pacientes con peso más bajo (£ 100 kg) en el grupo de 45 mg.

Ajuste de dosis: Para pacientes que responden de manera inadecuada a la dosis de 45 mg administrada cada 12 semanas, puede considerar administrar tratar al paciente con 90 mg cada 12 semanas.

Para pacientes que responden de manera inadecuada a la dosis administrada cada 12 semanas, una dosis de 90 mg cada 8 semanas pudiera ser considerada.

El retratamiento con un esquema de dosis a las 0 y 4 semanas después de la interrupción de la terapia, ha demostrado ser seguro y eficaz.

Consideración general para la administración: El propósito de STELARA® es usarse bajo la guía y supervisión de un médico. Si el médico lo considera pertinente y con el seguimiento médico necesario, el paciente se puede autoinyectar STELARA® luego de un entrenamiento adecuado en la técnica de inyección S.C.

Antes de la administración S.C., inspeccione visualmente la solución de STELARA®, para evaluar si existen partículas y/o decoloración. El producto es incoloro a la luz amarilla y puede contener unas cuantas partículas de proteínas translúcidas o blancas. Este aspecto es usual en soluciones proteináceas. No se debe usar el producto en caso de que esté descolorido o borroso o si hay presencia de otras partículas. STELARA® no contiene conservadores; por tanto, no se debe utilizar el producto restante en el frasco y la jeringa. Se debe indicar a los pacientes que tienen que inyectar la cantidad completa de STELARA® de acuerdo con las instrucciones contenidas en el folleto de información para el paciente.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: En estudios clínicos se han utilizado dosis de hasta 4.5 mg/kg intravenosos sin evidencia de toxicidad que limite la dosis.

En el caso de sobredosis, se recomienda supervisar de cerca al paciente por cualquier signo o síntoma de reacción o efecto adverso y tratarlo de inmediato con el tratamiento sintomático correspondiente.

PRESENTACIONES:

Hay dos presentaciones de STELARA®:

45 mg de ustekinumab en 0.5 ml.

90 mg de ustekinumab en 1.0 ml.

STELARA® en caja con 1 frasco ámpula de uso único.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Almacene en un refrigerador.

20 a 80°C.

360°F a 460°F.

Almacene en paquete original hasta su uso.

Proteja de la luz.

No congele.

No agite.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. Léase instructivo anexo. No se deje al alcance de los niños.

JANSSEN CILAG, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 246M2009, SSA IV

INFORMACIÓN REVISADA