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Solución inyectable

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FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada ampolleta de SOLUCIÓN INYECTABLE contiene:

Dipiridamol 10 mg

Vehículo, c.b.p. 2 ml.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: PERSANTIN* I.V. está indicado como una alternativa para la prueba de esfuerzo en la formación de imágenes por perfusión miocárdicas, con talio y por ecocardiografía de esfuerzo, para la evaluación de la enfermedad arterial coronaria, particularmente en pacientes que no pueden realizar ejercicio en forma adecuada. La sensibilidad y especificidad de la formación de imágenes con talio y la formación de imágenes con talio PERSANTIN* es casi idéntica.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: El dipiridamol inhibe la recaptura de adenosina en los eritrocitos, plaquetas y células endoteliales in vitro e in vivo; la cantidad máxima de inhibición es de 80% y ocurre dosis-dependiente a concentraciones de 0.5 a 2 µg/ml. Por consiguiente existe una concentración incrementada de adenosina en la zona de activación del receptor plaquetario A2, estimulando la adenilato ciclasa plaquetaria, incrementando así los niveles de AMPc plaquetario.

Así la agregación plaquetaria en respuesta a varios estímulos como PAF, colágeno y ADP es inhibida. La disminución de la agregación plaquetaria reduce el consumo de plaquetas hacia niveles normales. En adición, la adenosina tiene un efecto vasodilatador siendo éste uno de los mecanismos por los cuales el dipiridamol produce vasodilatación.

Presumiblemente, a través del “efecto de secuestro”, la vasodilatación inducida por PERSANTIN® administrado I.V. en dosis utilizadas para las técnicas de formación de imágenes cardiacas, conduce a la redistribución regional del flujo sanguíneo coronario y puede conducir a anormalidades en la distribución de talio y la función ventricular en pacientes con enfermedad de las arterias coronarias. Los vasos normales se dilatan con el aumento de flujo, dejando una presión relativamente reducida y fluyen a través de las áreas de estenosis coronaria hemodinámicamente importantes.

El dipiridamol inhibe la fosfodiesterasa en varios tejidos (PDE). Mientras que la inhibición de AMPc-PDE se encuentra en niveles débiles, los niveles terapéuticos inhiben c GMP PDE, así como el incremento en la producción de cGMP por EDRF (factor relajante derivado del endotelio identificado como NO).

El dipiridamol estimula la biosíntesis y la liberación de prostaciclina por el endotelio.

El dipiridamol reduce la trombogenicidad de las estructuras subendoteliales por incremento en la concentración del factor protector 13-HODE (13-ácido hydroxyctadecadienic).

Luego de la administración de dipiridamol por vía I.V. su absorción sigue el modelo de tres compartimentos:

a) Una fase a rápida, con una vida media de aproximadamente 3 minutos presumiblemente reflejando la distribución del fármaco para los compartimientos central y periférico.

b) Fase ß con una vida media de aproximadamente 40 minutos que representa la eliminación de la mayoría del fármaco administrado y cuenta para cerca de 70% (junto con la fase a) del total del AUC; por ejemplo, vida media dominante.

c) Fase final, fase de eliminación terminal prolongada (g) con una vida media de aproximadamente 13 horas. Esto representa cerca de 30% del total de la concentración plasmática del área bajo la curva y probablemente representa la redifusión de una pequeña porción de la dosis administrada de los tejidos remotamente accesibles con baja capacidad para regresar al compartimento central. Esto también puede reflejar algún reciclaje enterohepático.

El volumen aparente de distribución del compartimento central (Vc) es sobre 5 L (similar al volumen plasmático). El volumen aparente de distribución en estado estable es sobre 100 L, reflejando con esto la distribución a varios compartimentos. La depuración total es aproximadamente de 200 ml/min y con un tiempo de residencia de 6.4 horas.

Al final de una infusión de 4 minutos de 0.5 mg/kg, la concentración plasmática de dipiridamol fue de 6.30 ± 0.32 µg/ml, mientras que después de 1 hora la concentración plasmática era de 1.13 ± 0.36 µg/ml.

Distribución del dipiridamol: Debido a su alta lipofilicidad, log P3.92 (n-octanol/0.1 n, NaOH), el dipiridamol se distribuye en muchos órganos.

En animales, el dipiridamol se distribuye preferencialmente en el hígado, así como en los pulmones, riñones, brazo y corazón. El fármaco no cruza la barrera hematoencefálica de forma importante. La transferencia placentaria de dipiridamol es muy lenta. En una mujer aproximadamente 1/17 parte de la concentración plasmática fue detectada en leche materna. La unión a proteínas del dipiridamol es sobre 97 a 99%, principalmente se une a la a1 ácido glicoproteína y a la albúmina.

Metabolismo del dipiridamol: El metabolismo del dipiridamol se lleva a cabo en el hígado. El dipiridamol es metabolizado por conjugación con ácido glucurónido para formar monoglucurónido y una pequeña parte de diglucurónido.

Eliminación del dipiridamol: La excreción renal del compuesto base es despreciable (< 0.5%). La excreción urinaria del metabolito glucurónido es baja (< 8%), los metabolitos son principalmente (cerca de 95%) excretados por la vía biliar en las heces, con alguna evidencia de recirculación enterohepática.

Cinética en ancianos: Las concentraciones plasmáticas (determinadas como AUC) en personas ancianas (> 65 años) fueron 30-50% más elevadas en comparación con personas jóvenes (< 55 años) con el tratamiento oral, la diferencia es causada principalmente por una disminución en la depuración, esperando la disminución más lenta en las concentraciones plasmáticas después de administrar el tratamiento por vía I.V.

Cinética en pacientes con insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática no muestran cambios en las concentraciones plasmáticas de dipiridamol, pero un incremento de (actividad farmacodinámicamente baja) glucurónidos. Esto sugiere que la administración de dosis de dipiridamol sin restricciones no muestran evidencia clínica de falla hepática.

Cinética en pacientes con insuficiencia renal: Debido a que la excreción renal es muy baja (5%), no se esperan cambios en la farmacocinética en casos de insuficiencia renal. En el estudio ESPS2, en pacientes con depuración de creatinina con rangos entre 15 ml/min a > 100 ml/min, no fueron observados cambios en la farmacocinética del dipiridamol o su metabolito glucurónido recolectando los datos en diferentes edades.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula.

PRECAUCIONES GENERALES: La información clínica potencial obtenida a través del uso de PERSANTIN® I.V. como un complemento en la formación de imágenes miocárdicas se debe comparar contra el riesgo para el paciente. Se pueden presentar reacciones comparables con las ocasionadas por el estrés inducido por el ejercicio, y por lo tanto se indica un monitoreo apropiado. Los pacientes con un historial de enfermedad coronaria severa pueden estar propensos a un mayor riesgo, junto con los pacientes con un historial de asma. Cuando la formación de imágenes miocárdicas se realiza con PERSANTIN® I.V., se debe tener a la mano aminofilina parenteral para aliviar los efectos adversos como broncospasmo o dolor en el pecho. Los signos vitales se deben monitorear durante el estudio y durante los 10-15 minutos después de la infusión I.V. de PERSANTIN®, y se debe obtener un rastreo electrocardiográfico utilizando por lo menos una parte delantera del pecho. Si se presenta dolor severo en el pecho o broncospasmo severo, se puede administrar aminofilina parenteral por inyección I.V. lenta (50-100 mg durante 30 a 60 segundos) en dosis que varían entre 50 a 250 mg.

La experiencia clínica sugiere que los pacientes que están siendo tratados con dipiridamol oral y que también requieren de prueba de esfuerzo farmacológica con dipiridamol intravenoso, deben interrumpir el uso de medicamentos administrados por V.O. que contengan dipiridamol durante 24 horas antes de la prueba de esfuerzo. Si no se realiza esto se puede perjudicar la sensibilidad de la prueba.

En el caso de hipotensión severa, se debe colocar al paciente en una posición supina con la cabeza inclinada hacia abajo si es necesario, antes de la administración de aminofilina parenteral. Si 250 mg de aminofilina no alivian los síntomas de dolor de pecho en pocos minutos, se puede administrar nitroglicerina sublingual. Si a pesar del uso de aminofilina y nitroglicerina continúa el dolor de pecho, se debe considerar la posibilidad de infarto al miocardio.

Si la condición clínica de un paciente con un efecto adverso permite un minuto de retraso en la administración de aminofilina parenteral, se puede inyectar talio-201 y permitirle circular durante un minuto antes de la inyección de aminofilina. Esto permitirá que se realice la formación inicial de imágenes con perfusión de talio antes de la inversión de los efectos farmacológicos de PERSANTIN® en la circulación coronaria.

En pacientes que presenten miastenia grave, se debe considerar la posibilidad de una interacción entre el dipiridamol y los inhibidores de colinesterasa (véase, Interacciones medicamentosas y de otro género).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No existe evidencia adecuada de la seguridad en el embarazo, pero PERSANTIN® se ha utilizado durante muchos años sin consecuencia de enfermedad aparente. Los estudios preclínicos han demostrado que no existe peligro. Sin embargo, los medicamentos no se deben utilizar en el embarazo, especialmente en el primer trimestre, a menos que el beneficio esperado sea mayor al riesgo posible para el feto.

PERSANTIN® se debe usar solamente durante la lactancia si el médico lo considera esencial.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Se han reportado las siguientes reacciones adversas cuando se utiliza como un complemento para la formación de imágenes miocárdicas: muerte cardiaca, paro cardiaco, infarto al miocardio (raramente fatal), dolor de pecho/angina de pecho, cambios electrocardiográficos (más comúnmente cambios ST-T), arritmias (por ejemplo, paro del nodo sinusal, bloqueo cardiaco, taquicardia, bradicardia, fibrilación), síncope y eventos cerebrovasculares (por ejemplo, evento cerebrovascular isquémico, evento isquémico transitorio (TIA, convulsiones). PERSANTIN® puede provocar hipotensión severa y bochornos.

Se han reportado reacciones de hipersensibilidad como erupción cutánea, urticaria, angioedema, laringospasmo, broncospasmo severo y en muy raras ocasiones, reacciones anafilactoides.

Otras reacciones adversas incluyen: dolor abdominal, vómito, diarrea, náuseas, mareo, cefalea, parestesia, mialgia y edema.

En dosis altas de dipiridamol intravenoso utilizado en la formación de imágenes cardiacas, se han reportado efectos secundarios más frecuentes y severos que aquéllos reportados durante la administración I.V. y V.O. de dipiridamol a las dosis recomendadas. Sin embargo, todos los datos disponibles sugieren que la relación beneficio-riesgo es por lo menos tan favorable como la relación beneficio-riesgo de la prueba de esfuerzo convencional.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Los derivados de la xantina (presentes en el café y la teofilina) pueden disminuir el efecto vasodilatador del dipiridamol, y por lo tanto se debe evitar su consumo 24 horas antes de la formación de imágenes miocárdicas con PERSANTIN®. El dipiridamol aumenta las concentraciones plasmáticas de adenosina y los efectos cardiovasculares de ésta. El dipiridamol puede aumentar el efecto hipotensor de los medicamentos antihipertensivos y puede antagonizar las acciones de los medicamentos inhibidores de la colinesterasa, pudiendo potencialmente agravar la miastenia grave. En pacientes que se encuentran bajo tratamiento con dipiridamol por V.O., la experiencia clínica sugiere que se puede perjudicar la sensibilidad de la prueba de esfuerzo con dipiridamol intravenoso. El tratamiento con dipiridamol oral se debe descontinuar 24 horas antes de la prueba.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No han sido reportadas hasta el momento.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los estudios de toxicidad en la reproducción no revelaron efectos embrio-fetotóxicos durante la organogénesis o en la fase perinatal. La fertilidad en ratas no se dañó hasta 1,250 mg/kg. Los estudios de genotoxicidad in vivo e in vitro no revelaron ningún efecto mutagénico o clastogénico hasta las concentraciones máximas posibles. Los estudios de carcinogenicidad en ratas y ratones hasta 75 mg/kg no revelaron algún indicio de potencial tumorigénico.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis de PERSANTIN® I.V. como un complemento para la formación de imágenes por perfusión miocárdica con talio, se debe ajustar de acuerdo al peso del paciente. La dosis recomendada es 0.142 mg/kg/min (0.567 mg/kg total) administrada por infusión durante 4 minutos. La dosis máxima es 0.84 mg/kg administrada por infusión durante 6-10 minutos. No se recomienda exceder la dosis máxima. Antes de la administración I.V. de PERSANTIN® debe diluirse con solución fisiológica de cloruro de sodio a 0.45 ó 0.9% o glucosada a 5%, con una proporción de 1:2 obteniéndose con un volumen total de aproximadamente 20 a 50 ml. La infusión de PERSANTIN® no diluido, puede provocar irritación local. Se debe inyectar talio-201 en un lapso de 5 minutos después de la infusión de 4 minutos de PERSANTIN®. No debe mezclarse PERSANTIN® con otros medicamentos en la misma solución ni en la misma jeringa. No se ha establecido su seguridad y eficacia en niños, por lo que no se recomienda la administración de este medicamento a estos pacientes.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas: No se han reportado casos de sobredosificación en humanos en esta indicación. Es poco probable que ocurra la sobredosificación debido a la naturaleza de su uso (es decir, administración I.V. simple en condiciones controladas).

En caso de que se presente una sobredosificación, se espera la aparición de los signos y síntomas que se describieron (véase Reacciones secundarias y adversas) pudiendo ser en algunos casos aún más severos.

Terapia: Se recomienda la terapia sintomática. Si se presenta dolor severo en el tórax o broncospasmo severo, se puede administrar aminofilina parenteral por inyección I.V. lenta (50-100 mg durante 30 a 60 segundos) en dosis que varían entre 50 a 250 mg. Debido a la amplia distribución a los tejidos y su eliminación predominantemente hepática, es poco probable que el dipiridamol se encuentre accesible a los procedimientos de eliminación incrementada.

PRESENTACIÓN: Caja con 5 ampolletas de 2 ml (10 mg).

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Dosis: la que el médico señale. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. El empleo de este medicamento durante el embarazo queda bajo la responsabilidad del médico. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. Si no se administra todo el producto deséchese el sobrante.

Hecho en España por:

Boehringer Ingelheim España, S. A.

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Distribuido por:

BOEHRINGER INGELHEIM PROMECO, S. A. de C. V.

Según fórmula de:

Boehringer Ingelheim International GmbH
Ingelheim am Rhein, Alemania

Reg. Núm. 53988, SSA IV

FEAR-07330022070036/RM2007