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INFORMACIÓN NUEVA

Galvus met®

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(Vildagliptina/metformina) amiif.jpg

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene:

Vildagliptina

50 mg

50 mg

50 mg

500 mg

850 mg

1,000

Excipiente, c.b.p.

1 comprimido

1 comprimido

1 comprimido

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: GALVUS MET® está indicado como complemento de la dieta y ejercicio para mejorar el control de la glucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, cuya diabetes no pueda controlarse adecuadamente con monoterapia de clorhidrato de metformina o vildagliptina, o que ya estén en tratamiento con ambos fármacos, pero en comprimidos separados. GALVUS MET® está indicado también como terapia inicial en pacientes con Diabetes mellitus Tipo 2 cuando la diabetes no esté adecuadamente controlada sólo por dieta y ejercicio.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética

Absorción:

GALVUS MET®: En los estudios de bioequivalencia de GALVUS MET® con tres niveles de dosis (50/500 mg, 50/850 mg y 50/1,000 mg), comparado con la asociación de comprimidos sueltos de vildagliptina y clorhidrato de metformina en las dosis correspondientes, se comprobó que el área bajo la curva de concentraciones en función del tiempo (ABC) y la concentración máxima (Cmáx.) de vildagliptina y clorhidrato de metformina que componen los comprimidos de GALVUS MET® eran bioequivalentes a los de los comprimidos de estos componentes por separado.

Los alimentos no afectan ni el grado de absorción, ni la tasa de absorción de vildagliptina de GALVUS MET®. La Cmáx. y el ABC de clorhidrato de metformina de GALVUS MET® disminuyen 26 y 7%, respectivamente, cuando se administra con alimentos. La administración con alimentos también retrasa la absorción del clorhidrato de metformina, como quedó reflejado en la Tmáx. (de 2.0 a 4.0 horas). Estas variaciones de la Cmáx. y ABC son consistentes, pero inferiores a las observadas cuando el clorhidrato de metformina se administra en monoterapia con alimentos. Los efectos de los alimentos sobre la farmacocinética de la vildagliptina y el clorhidrato de metformina contenidos en GALVUS MET® fueron similares a los que se observaron en la farmacocinética de cada uno de estos componentes cuando se administraban en monoterapia con alimentos.

Vildagliptina: Tras la administración oral en ayunas, vildagliptina se absorbe rápidamente con concentraciones plasmáticas máximas observadas a 1.75 horas. La coadministración con alimentos reduce ligeramente la tasa de absorción de vildagliptina, lo cual se refleja en un descenso del 19% de las concentraciones máximas y en una demora del pico de concentración plasmática hasta las 2.5 horas. El grado de absorción no varía y los alimentos no modifican la exposición general (ABC).

Clorhidrato de metformina: La biodisponibilidad absoluta de un comprimido de 500 mg de clorhidrato de metformina administrado en ayunas es de 50% a 60%. En los estudios en que se han administrado dosis orales únicas de clorhidrato de metformina en comprimidos de 500 mg a 1,500 mg, y de 850 mg a 2,250 mg, indican una ausencia de proporcionalidad con la dosis al aumentar la misma, lo que se atribuye a una menor absorción y no a una alteración de la eliminación. Los alimentos reducen el grado de absorción y demoran ligeramente la absorción del clorhidrato de metformina, como demuestra el hecho de que la concentración plasmática máxima (Cmáx.) media descienda 40%, el área bajo la curva de concentración plasmática a lo largo del tiempo (ABC) descienda un 25% y el tiempo en alcanzar la concentración plasmática máxima (Tmáx.) se prolongue 35 min tras la administración de un único comprimido de 850 mg de clorhidrato de metformina con alimentos, comparado con la administración de un comprimido de idéntica dosis farmacéutica en ayunas. Se desconoce la trascendencia clínica de estos descensos.

Linealidad: La vildagliptina se absorbe rápidamente, con una biodisponibilidad oral absoluta del 85%. Las concentraciones plasmáticas máximas de vildagliptina y el ABC aumentan de forma casi proporcional a la dosis en el intervalo de dosis terapéuticas.

Distribución:

Vildagliptina: La unión de vildagliptina a proteínas plasmáticas es reducida (9.3%); vildagliptina se distribuye por igual entre el plasma y los eritrocitos. El volumen medio de distribución de vildagliptina en estado estacionario tras la administración intravenosa (Vss) es de 71 L, lo que indica que hay distribución extravascular.

Clorhidrato de metformina: El volumen aparente de distribución (V/F) del clorhidrato de metformina tras dosis orales únicas de 850 mg es, en promedio, de 654 ± 358 L. Solamente un porcentaje insignificante de clorhidrato de metformina se une a las proteínas del plasma, a diferencia de las sulfonilureas, que se unen en un 90% a dichas proteínas.El clorhidrato de metformina se distribuye entre los eritrocitos, muy probablemente en función del tiempo. A las dosis clínicas y pautas de administración habituales del clorhidrato de metformina, las concentraciones plasmáticas estacionarias de este principio activo se alcanzan en un plazo de 24 a 48 horas y son generalmente inferiores a 1 µg/ml. En los ensayos clínicos controlados del clorhidrato de metformina, las concentraciones plasmáticas máximas de este principio activo no superaron los 5 µg/ml, incluso a las dosis máximas.

Metabolismo:

Vildagliptina: El metabolismo es la vía de eliminación principal de la vildagliptina en el ser humano y da cuenta del 69% de la dosis. El metabolito principal, LAY151, farmacológicamente inactivo, es el producto de la hidrólisis del grupo ciano; representa el 57% de la dosis, seguido por el producto de la hidrólisis amídica (4% de la dosis). La DPP 4 contribuye parcialmente a la hidrólisis de la vildagliptina, como se ha constatado en un estudio in vivo en el que se utilizaron ratas con deficiencia de DPP 4. La vildagliptina no es metabolizada en grado cuantificable alguno por las enzimas del citocromo P-450. Estudios in vitro han demostrado que la vildagliptina no inhibe, ni induce las enzimas del citocromo P-450.

Excreción y eliminación:

Vildagliptina: Tras la administración oral de [14C]-vildagliptina, aproximadamente el 85% de la dosis se elimina en la orina y el 15% de la dosis se recupera en las heces. La excreción renal de la vildagliptina inalterada representa el 23% de la dosis administrada por vía oral. Tras la administración intravenosa a sujetos sanos, la depuración plasmática total y la depuración renal de la vildagliptina son de 41 L/hora y 13 L/hora, respectivamente. La semivida de eliminación tras la administración intravenosa es, en promedio, de unas 2 horas. La semivida de eliminación tras la administración oral es, en promedio, de unas 3 horas e independiente de la dosis.

Clorhidrato de metformina: Los estudios de administración intravenosa de dosis únicas a sujetos normales demuestran que el clorhidrato de metformina se elimina inalterado en la orina y no es metabolizado en el hígado (no se ha identificado ningún metabolito en el ser humano), ni excretado en la bilis. La depuración renal es unas 3.5 veces mayor que la depuración de creatinina, lo cual indica que la vía de eliminación principal es la secreción tubular. Tras la administración oral, aproximadamente el 90% del fármaco absorbido se elimina por vía renal durante las primeras 24 horas, con una semivida de eliminación plasmática de cerca de 6.2 horas. En la sangre, la semivida de eliminación es de unas 17.6 horas, lo que indica que la masa eritrocítica puede ser un compartimento de distribución.

Poblaciones especiales:

Sexo:

Vildagliptina: No se observaron diferencias en la farmacocinética de la vildagliptina entre varones y mujeres de edades e índices de masa corporal (IMC) ampliamente distintos. El sexo biológico no afecta la inhibición de la DPP 4 ejercida por la vildagliptina.

Clorhidrato de metformina: Los parámetros farmacocinéticos del clorhidrato de metformina no presentaron diferencias significativas entre los sujetos normales y los pacientes con diabetes de tipo 2 cuando se analizaron según el sexo (hombres = 19, mujeres = 16). Asimismo, en los estudios clínicos controlados que se realizaron en pacientes con diabetes de tipo 2, el efecto antihiperglucemiante del clorhidrato de metformina en los varones fue comparable al de las mujeres.

Obesidad:

Vildagliptina: El IMC no repercute en absoluto en los parámetros farmacocinéticos de la vildagliptina. El IMC no afecta la inhibición de la DPP 4 que ejerce la vildagliptina.

Insuficiencia hepática: Se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de la vildagliptina en sujetos con insuficiencia hepática de grado leve, moderado y grave según la puntuación de Child-Pugh (desde 6 puntos para la insuficiencia leve hasta 12 para la grave), comparados con sujetos con función hepática normal. La exposición a vildagliptina (100 mg) tras una sola dosis descendió en los sujetos con insuficiencia hepática leve o moderada (20 y 8%, respectivamente), mientras que en los aquejados de insuficiencia hepática grave aumentó un 22%. La variación máxima (aumento o disminución) de la exposición a vildagliptina es de 30% aproximadamente, lo cual no se considera clínicamente significativo. No se observó ninguna correlación entre el grado de insuficiencia hepática y las variaciones de exposición a la vildagliptina.

No se recomienda el uso de vildagliptina en pacientes con daño hepático incluyendo pacientes con ALAT o ASAT > 2.5 veces por arriba del límite superior normal.

Clorhidrato de metformina: No se han realizado estudios farmacocinéticos del clorhidrato de metformina en sujetos con insuficiencia hepática.

Insuficiencia renal:

Vildagliptina: En los individuos con insuficiencia renal leve, moderada o grave y pacientes con enfermedad renal terminal en hemodiálisis la exposición sistémica a la vildagliptina era más elevada (Cmáx. de 8% a 66%; ABC de 32% a 134%) que en los que tenían la función renal normal. La exposición al metabolito inactivo (LAY151) crecía a medida que aumentaba el grado de insuficiencia renal (ABC: entre 1.6 y 6.7 veces). Las variaciones de exposición a la vildagliptina no se correlacionaban con el grado de insuficiencia renal, a diferencia de las variaciones de exposición al metabolito inactivo, que sí se correlacionaban. La insuficiencia renal no afecta la semivida de eliminación de la vildagliptina. Tomando como base la evaluación de la seguridad, la tolerabilidad y la efectividad de la vildagliptina en los pacientes de los ensayos clínicos cuyas filtraciones glomerulares (TFG) eran inferiores a 60 ml/min, no es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No se recomienda el uso de vildagliptina en los pacientes con insuficiencia renal grave, ni en los pacientes con enfermedad renal terminal en hemodiálisis.

Clorhidrato de metformina: En los pacientes con disminución de la función renal (basado en las cifras de depuración de creatinina), la semivida plasmática y sanguínea del clorhidrato de metformina se prolonga y la depuración renal disminuye de forma proporcional a la disminución de la depuración de creatinina.

Ancianos:

Vildagliptina: En ancianos sanos (³ 70 años), la exposición general a la vildagliptina (100 mg una vez al día) aumentó 32%, con un incremento de la concentración plasmática máxima de 18%, en comparación con los sujetos sanos más jóvenes (de entre 18 y 40 años). Estos cambios no se consideran clínicamente significativos. En los grupos de edades estudiados, la edad no afecta la inhibición de la DPP 4 por parte de la vildagliptina.

Clorhidrato de metformina: Datos limitados procedentes de estudios farmacocinéticos controlados de administración de clorhidrato de metformina a sujetos ancianos sanos indican que la depuración plasmática total del clorhidrato de metformina disminuye, la semivida se prolonga y la Cmáx. aumenta, en comparación con los sujetos jóvenes sanos. Estos datos indican que los cambios que experimenta la farmacocinética del clorhidrato de metformina con el envejecimiento se deben fundamentalmente a una alteración de la función renal.

No se debe instaurar un tratamiento con GALVUS MET® en pacientes de 80 años en adelante, salvo que la depuración de creatinina demuestre que no hay una disminución de la función renal.

Población pediátrica: No se dispone de datos farmacocinéticos.

Grupo étnico:

Vildagliptina: No hay evidencia de que el origen étnico afecte la farmacocinética de la vildagliptina.

Clorhidrato de metformina: No se han realizado estudios sobre los parámetros farmacocinéticos del clorhidrato de metformina según la raza. En los estudios clínicos controlados de administración de clorhidrato de metformina a pacientes con diabetes de tipo 2, el efecto antihiperglucemiante era comparable en las personas de raza blanca (n = 249), negra (n = 51) y de origen hispánico (n = 24).

Farmacodinamia:

GALVUS MET®

Combina dos antihiperglucémicos con diferentes mecanismos de acción para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes de tipo 2: vildagliptina, un inhibidores de la DPP 4 (dipeptidil-peptidasa 4), y clorhidrato de metformina, un biguanida.

Vildagliptina: La eficacia y seguridad de los componentes por separado han sido previamente establecidos la administración concomitante de los componentes por separado han sido evaluados por eficacia y seguridad en estudios clínicos. Estos estudios clínicos establecieron un beneficio adicional de vildagliptina en pacientes con diabetes mellitus tipo no adecuadamente controlados en comparación con la terapia con clorhidrato de metformina.

En un estudio doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlados con la dosis máxima de clorhidrato de metformina en monoterapia, la adición de vildagliptina (50 mg una vez al día o 100 mg diarios repartidos en dos tomas) durante 24 semanas demostró reducciones estadísticamente significativas de HbA1c, e incrementó la proporción de pacientes que lograron una reducción de HbA1c de por lo menos 0.7% en comparación con los pacientes que siguieron tomando solamente clorhidrato de metformina. La HbA1c (%) basal media del grupo variaba entre 8.3% (placebo más clorhidrato de metformina) a 8.4% (en los dos grupos que recibieron vildagliptina y clorhidrato de metformina). Vildagliptina asociada con clorhidrato de metformina dió lugar a reducciones medias adicionales estadísticamente significativas de HbA1c en comparación con placebo (diferencias intergrupales de -0.7% a -1.1% con 50 mg y 100 mg de vildagliptina, respectivamente). La proporción de pacientes que lograron un descenso clínicamente significativo y robusto de HbA1c (definido como un descenso igual o superior a 0.7% con respecto al valor basal) fue significativamente más elevada en los dos grupos tratados con vildagliptina más clorhidrato de metformina (46 y 60%, respectivamente) que en el grupo que recibió clorhidrato de metformina más placebo (20%). Los pacientes tratados con la asociación de vildagliptina más clorhidrato de metformina no experimentaron cambios significativos de peso corporal respecto al basal. Al cabo de 24 semanas, tanto la tensión arterial sistólica como la diastólica habían descendido respecto a los valores básales en los grupos tratados con vildagliptina más clorhidrato de metformina. Las variaciones medias respecto a los valores básales fueron -2.0/-0.8 mm Hg, -3.5/-2.2 mm Hg y -0.8/-0.1 mm Hg en los pacientes que recibieron clorhidrato de metformina combinado con 50 mg de vildagliptina una vez al día, 50 mg de vildagliptina dos veces al día o placebo, respectivamente. La incidencia de efectos secundarios gastrointestinales variaba entre 10% y 15% en los grupos que recibieron vildagliptina más clorhidrato de metformina, frente a 18% en el grupo tratado con clorhidrato de metformina y placebo.

Se evaluó el efecto de la vildagliptina combinada con clorhidrato de metformina en otro estudio clínico, doble ciego, controlado con placebo de 52 semanas de duración en total (estudio básico de 12 semanas más extensión de 40 semanas) en el que participaron 132 pacientes con diabetes tipo 2 en tratamiento estable con clorhidrato de metformina (con dosis de 1,500 mg y 3,000 mg diarios). La adición de vildagliptina (50 mg una vez al día) a clorhidrato de metformina resultó en reducción adicional estadísticamente significativa de la HbA1c media (-0.6%) respecto al valor basal en comparación con el placebo más clorhidrato de metformina (+ 0.1%) al final del intervalo de estudio de 12 semanas (HbA1c basal media de 7.7 y 7.9%, respectivamente). De estos pacientes, 71 siguieron recibiendo tratamiento complementario con vildagliptina o placebo unas 40 semanas más (extensión con doble ciego y controlado con placebo). Al cabo de 52 semanas, la variación media de la HbA1c respecto al valor basal era significativamente mayor y constante en los pacientes tratados con vildagliptina (50 mg) más clorhidrato de metformina que en los que siguieron tomando clorhidrato de metformina solo (diferencia intergrupal: -1.1%), lo cual evidencia un efecto duradero sobre el control de la glucemia. En cambio, en el grupo del clorhidrato de metformina más placebo, el control de la glucemia empeoró durante el estudio.

En un estudio clínico a 24 semanas (LAF2354) se comparó la administración de vildagliptina (50 mg dos veces al día) con pioglitazona (30 mg cuatro veces al día) en pacientes no adecuadamente controlados con metformina. Las reducciones promedio basal de HbA1c de 8.4% fueron - 0.9% con vildagliptina adicionada a metformina y -1.0% con pioglitazona adicionada a metformina. La disminución en HbA1c basal > 9.0% fue mayor (-1.5%) en ambos grupos de tratamiento. Los pacientes que recibieron pioglitazona en adición a metformina experimentaron incremento en peso de 1.9 kg. Los pacientes que recibieron vildagliptina en adición a metformina experimentaron un incremento en peso de 0.3 kg. En la extensión a 28 semanas, la reducción en HbA1c fue similar entre ambos grupos de tratamiento y la diferencia en ganancia de peso incrementó.

En un estudio clínico a largo plazo hasta mas de 2 años (LAF2308), vildagliptina (100 mg/día) fue comparado con glimepirida (hasta 6 mg/día) en pacientes tratados con metformina. Después de un año, las reducciones promedio en HbA1c fueron -0.4% con vildagliptina adicionada a metformina y -0.5% con glimepirida adicionada a metformina. El cambio en el peso corporal con vildagliptina fue -0.2 kg contra + 1-6 kg con glimepirida. La incidencia de hipoglucemia fue significativamente menor en el grupo con vildagliptina (1.7%) que en el grupo con glimepirida (16.2%). Al punto final del estudio (2 años), la HbA1c fue similar a la basal en ambos grupos de tratamiento y la diferencia en el cambio de peso corporal e hipoglucemia se mantuvieron.

En un estudio a 52 semanas (LAF237A2338), vildagliptina (50 mg dos veces al día) fue comparado con Gliclazida (hasta 320 mg/día) en pacientes no adecuadamente controlados con metformina. Después de 1 año, las reducciones promedio en HbA1c fueron – 0.81% con vildagliptina adicionada a metformina (promedio basal HbA1c 8.4%) y – 0.85 con gliclazida adicionada a metformina (promedio basal HbA1c 8.5%); se alcanzó la no inferioridad estadística. El cambio en el peso corporal con vildagliptina fue + 0.1 kg comparado a una ganancia de peso de + 1.4 kg con gliclazida. El número de pacientes que experimentaron eventos hipoglucémicos fue el mismo en ambos grupos de tratamiento, sin embargo, el número de pacientes experimentaron dos o más eventos hipoglucémicos fue mayor en el grupo de gliclazida mas metformina (0.8%) que en el grupo de vildagliptina más metformina (0.2%).

En un estudio a 24 semanas (LMF237A2302), se evaluó la eficacia de una combinación en dosis fija de vildagliptina y metformina (gradualmente titulada a una dosis de 50/500 mg dos veces al día ó 50/1,000 mg dos veces al día) como terapia inicial en pacientes sin tratamiento previo. Las reducciones en HbA1c promedio fueron significativamente mayores en la terapia de combinación de vildagliptina más metformina comparado con la monoterapia. Vildagliptina/metformina 50 /1,000 mg dos veces al día, redujo HbA1c por -1.82% y vildagliptina/metformina 50/500 mg dos veces al día por -1.61% de un promedio basal de HbA1c de 8.6&. La disminución en HbA1c observada en pacientes con un basal de ³10.0% fue mayor. El peso corporal disminuyó en todos los grupos, con una reducción promedio de -1.2 kg para las combinacipones de vildagliptina más metformina. La incidencia de hipoglicemia fue similar entre los grupos de tratamiento (0% con la combinación de vildagliptina mas metformina y 0.7% con cada monoterapia).

Vildagliptina: Un miembro de la clase de los potenciadores de islotes, es un inhibidor potente y selectivo de la dipeptidil-peptidasa 4 (DPP 4) que mejora el control de la glucemia.

La administración de vildagliptina produce una inhibición rápida y completa de la actividad de la DPP 4. En los pacientes con diabetes de tipo 2, la administración de vildagliptina inhibió la actividad de la enzima DPP 4 durante un periodo de 24 horas. Dicha inhibición de DPP 4 aumentó las concentraciones endógenas, posprandiales y en ayunas, de las hormonas incretinas GLP 1 (péptido similar a glucagon 1) y GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa).

Al aumentar las concentraciones endógenas de estas hormonas incretinas, vildagliptina potencia la sensibilidad de las células beta (ß) a la glucosa, lo cual resulta en una mejor secreción de insulina dependiente de glucosa. El tratamiento con 50 o 100 mg diarios en pacientes con diabetes tipo 2 mejora significativamente los marcadores de función de la célula beta. El grado de mejora de la función de dichas células depende del grado inicial de deficiencia; en los individuos no diabéticos (normoglucémicos), vildagliptina no estimula la secreción de insulina ni reduce las concentraciones de glucosa.

Al aumentar las concentraciones endógenas de GLP 1, vildagliptina potencia la sensibilidad de las células alfa (a) a glucosa, y da lugar a una secreción de glucagón más apropiada para la glucosa. A su vez, la reducción del glucagón inadecuado durante las comidas atenúa la resistencia a insulina.

El incremento de la proporción insulina/glucagón, que tiene lugar durante la hiperglucemia debido al aumento de la concentración de las hormonas incretinas, hace que se reduzca la producción de glucosa hepática posprandial y en ayunas, lo cual conduce a la disminución de la glucemia.

Durante el tratamiento con vildagliptina no se observa el conocido efecto de las concentraciones elevadas de GLP 1 consistente en demorar el vaciamiento gástrico. Por otro lado, se ha observado una disminución de la lipidemia posprandial, aunque sin relación alguna con el efecto de mejora que la vildagliptina ejerce sobre la función de los islotes por mediación de las incretinas.

Mas de 15,000 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio doble ciego, placebo o activo controlado con duración de hasta 2 años de tratamiento. En estos estudios, vildagliptina fue administrada a más de 9,000 pacientes a dosis diarias de 50 mg al día, 50 mg dos veces al día o 100 mg una vez al día. más de 5,000 hombres y más de 4,000 mujeres recibieron vildagliptina a dosis de 50 mg una vez al día y 100 mg una vez al día. Más de 1,900 pacientes recibieron vildagliptina 50 mg una vez al día o 100 mg una vez al día fueron ³ 65 años de edad. En estos estudios, vildagliptina fue administrada como monoterapia en pacientes diabetes tipo 2 que no habían recibido tratamiento o en combinación en pacientes controlados no adecuadamente por otro producto antidiabético.

En general, vildagliptina mejoró el control glucémico cuando se administró en monoterapia o se utilizó en combinación con clorhidrato de metformina, medido por las reducciones clínicamente relevantesde la HbA1c y de la glucosa plasmática en ayunas desde el inicio hasta la conclusión del estudio. Cuando se administró en monoterapia o asociada con el clorhidrato de metformina en estudios de hasta 52 semanas de duración, estas mejoras en la homeostasis de la glucosa fueron duraderas.

Clorhidrato de metformina: El clorhidrato de metformina mejora la tolerancia a la glucosa en los pacientes con diabetes tipo 2, reduciendo tanto la glucosa plasmática basal como la posprandial. El clorhidrato de metformina reduce la producción hepática de glucosa y la absorción intestinal de glucosa, y mejora la sensibilidad a la insulina mediante el incremento de la captación y la utilización de la glucosa en los tejidos periféricos. A diferencia de las sulfonilureas, clorhidrato de metformina no produce hipoglucemia en pacientes con diabetes tipo 2, ni en sujetos normales (salvo en circunstancias especiales), y no causa hiperinsulinemia. Con el clorhidrato de metformina, la secreción de insulina permanece inalterada, mientras que las concentraciones de insulina en ayunas y la respuesta de la insulina plasmática a lo largo del día pueden, incluso, descender.

El clorhidrato de metformina estimula la síntesis intracelular de glucógeno al actuar sobre la glucógeno-sintetasa e incrementar la capacidad de transporte de tipos específicos de transportadores de membrana de glucosa (GLUT 1 y GLUT 4).

En los seres humanos, independientemente de su efecto en la glucemia, el clorhidrato de metformina ejerce efectos favorables sobre el metabolismo de los lípidos. Esto ha quedado demostrado con la administración de dosis terapéuticas en estudios clínicos controlados de duración intermedia o larga: el clorhidrato de metformina reduce las concentraciones de colesterol total, cLDL y triglicéridos.

Un estudio aleatorizado y prospectivo (UKPDS) ha demostrado el beneficio extendido del control intenso de la glucosa sanguínea en la diabetes tipo 2. El análisis de los resultados de los pacientes con sobrepeso que recibieron tratamiento con clorhidrato de metformina después del fracaso de la dieta sola reveló:

• Una reducción significativa del riesgo absoluto de cualquier complicación relacionada con la diabetes en el grupo de clorhidrato de metformina (29.8 eventos/1,000 años-paciente), comparado con la dieta sola (43.3 eventos/1,000 años-paciente), p = 0.0023, y con los grupos que recibieron una sulfonilurea o insulina en monoterapia, considerados en conjunto (40.1 eventos/1,000 años-paciente), p = 0.0034.

• Una reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad relacionada con la diabetes: clorhidrato de metformina: 7.5 eventos/1,000 años-paciente, dieta sola: 12.7 eventos/1,000 años-paciente, p = 0.017.

• Una reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad en general: clorhidrato de metformina: 13.5 eventos/1,000 años-paciente, comparados con la dieta sola: 20.6 eventos/1,000 años-paciente (p = 0.011), y con los grupos tratados con una sulfonilurea o insulina en monoterapia, considerados en conjunto: 18.9 eventos/1,000 años-paciente (p = 0.021).

• Una reducción significativa del riesgo absoluto de infarto de miocardio: clorhidrato de metformina: 11 eventos/1,000 años-paciente, dieta sola: 18 acontecimientos/1,000 años-paciente (p = 0.01).

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad: GALVUS MET® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a vildagliptina, clorhidrato de metformina o a cualquiera de los excipientes de GALVUS MET®.

Nefropatías: El tratamiento con GALVUS MET® está contraindicado en pacientes con nefropatías o disfunción renal (por ejemplo, niveles de creatinina sérica ³ 1.5 mg/dl [> 135 µmol/l] en varones y ³ 1.4 mg/dl [> 110 µmol/l] en mujeres o por depuración anormal de creatinina) que pueden resultar también de condiciones como colapso cardiovascular (choque o shock), infarto agudo de miocardio o septicemia (véase Dosis y vía de administración y Precauciones generales).

Insuficiencia cardiaca congestiva: El tratamiento con GALVUS MET® está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva que requiera tratamiento farmacológico (véase Precauciones generales).

Cetoacidosis diabética: El tratamiento con GALVUS MET® está contraindicado en pacientes con acidosis metabólica aguda o crónica, incluyendo cetoacidosis diabética, curse o no con coma. La cetoacidosis diabética debe tratarse con insulina.

Estudios radiológicos: El tratamiento con GALVUS MET® debe suspenderse temporalmente en pacientes que vayan a someterse a estudios radiológicos que impliquen la administración intravascular de medios de contraste yodados, porque dichos medios pueden causar una alteración aguda de la función renal (véase Precauciones generales).

PRECAUCIONES GENERALES: GALVUS MET® no es un sustituto de la insulina en pacientes insulinodependientes. GALVUS MET® no debe utilizarse en pacientes con diabetes tipo 1 o para el tratamiento de cetoacidosis diabética.

Vildagliptina

Alteración de la función hepática: Vildagliptina no se recomienda en pacientes con alteración de la función hepática incluyendo pacientes con cifras pretratamiento de ALAT o ASAT > 2.5 veces el límite superiornormal.

Monitoreo de enzimas hepáticas. Se han reportado raros casos de disfunción hepática (incluyendo hepatitis) con vildagliptina. En estos casos, los pacientes fueron generalmente asintomáticos sin secuelas clínicas y sus pruebas de función hepáticas retornaron a lo normal después de descontinuar el tratamiento. Se deben realizar pruebas de función hepática antes del tratamiento con GALVUS MET®. Asimismo, no se recomienda GALVUS MET® en pacientes con cifras pretratamiento de ALAT o ASAT > 2.5 veces el límite superior normal. El monitoreo de pruebas de función hepáticas durante el tratamiento con GALVUS MET® se debe llevar a cabo en intervalos de 3 meses durante el primer año y de manera periódica posteriormente. Los pacientes que presenten cifras elevadas de transaminasas deben ser monitoreados con una segunda prueba de función hepática para confirmar el resultado, así como de un seguimiento posterior con frecuentes pruebas de función hepática hasta que las cifras se normalicen. En caso de encontrarse un incremento en ASAT o ALAT 3 veces superior a lo normal o mayor se recomienda descontinuar el tratamiento con GALVUS MET®. Los pacientes que desarrollen ictericia o algún otro signo sugerente de disfunción hepática deben descontinuar el medicamento y contactar a su médico inmediatamente. Posterior a la descontinuación del tratamiento con GALVUS MET® y a la normalización de las pruebas de la función hepática, GALVUS MET® no debe administrarse de nuevo.

No se recomienda la administración de GALVUS MET® a pacientes con alteración de la función hepática.

Clorhidrato de metformina:

Acidosis láctica: La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara, pero grave, que puede producirse por acumulación de metformina. Los casos descritos de acidosis láctica en pacientes tratados con metformina se han producido fundamentalmente en pacientes diabéticos con una marcada insuficiencia renal. Se puede y se debe reducir la incidencia de acidosis láctica evaluando también otros factores de riesgo asociados, como una diabetes mal controlada, cetoacidosis, ayuno prolongado, consumo excesivo de alcohol, insuficiencia hepática y cualquier trastorno asociado a hipoxia (véase Contraindicaciones y Precauciones generales).

Diagnóstico de acidosis láctica: La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal e hipotermia, seguidos de coma. Los resultados de diagnósticos de laboratorio consisten en descenso del pH sanguíneo, concentraciones plasmáticas de lactato superiores a 5 mmol/l y aumento del desequilibrio aniónico (anion gap) y del cociente lactato/piruvato. Si se sospecha de acidosis metabólica, el tratamiento debe interrumpirse y hospitalizar de inmediato al paciente.

Monitoreo de la función renal: Es conocido que el clorhidrato de metformina se excreta principalmente por vía renal, por lo que el riesgo de acumulación de clorhidrato de metformina y acidosis láctica aumenta con el grado de alteración de la función renal. Los pacientes con niveles de creatinina sérica por encima del límite superior para su edad no deberán recibir GALVUS MET®. Debido a que la edad avanzada se asocia a una disminución de la función renal, la dosis de GALVUS MET® debe titularse cuidadosamente en los adultos mayores para establecer la dosis mínima para el control glucémico adecuado y la función renal debe monitorearse regularmente. También se debe tener especial cuidado en situaciones en las que puede producirse un deterioro de la función renal, por ejemplo al iniciar un tratamiento antihipertensor o diurético, o al empezar la administración de un antiinflamatorio no esteroideo (AINE). Se debe evaluar la función renal y comprobar que es normal antes de iniciar la administración de GALVUS MET® y luego al menos una vez al año en los pacientes con función renal normal y al menos de dos a cuatro veces al año en los que tengan cifras de creatinina sérica en el límite superior normal. Además, en los pacientes en los que se prevea una alteración de la función renal, ésta debe vigilarse con mayor frecuencia. Debe suspenderse el tratamiento con GALVUS MET® ante el menor indicio de insuficiencia renal.

Medicamentos concomitantes que pueden afectar la función renal o la disposición de clorhidrato de metformina: Se debe tener precaución al administrar medicamentos concomitantemente que pueden afectar la función renal, causar alteraciones hemodinámicas significativas o interferir en la disposición del clorhidrato de metformina, como los fármacos catiónicos que son eliminados por secreción tubular renal (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Administración de medios de contraste yodados por vía intravascular: El tratamiento con GALVUS MET® debe suspenderse temporalmente en pacientes que vayan a someterse a estudios radiológicos que impliquen la administración intravascular de medios de contraste yodados, porque dichos medios pueden causar alteración aguda de la función renal e incrementar el riesgo de acidosis láctica. En pacientes que vayan a someterse a uno de esos estudios, se suspenderá transitoriamente el tratamiento con GALVUS MET® antes o en el momento del estudio, y durante las 48 horas posteriores a él, y no se reanudará hasta haber reevaluado la función renal y comprobado que es normal.

Estados hipóxicos: El colapso cardiovascular (choque o shock), insuficiencia cardiaca congestiva, infarto agudo de miocardio y otros trastornos caracterizados por hipoxemia se han asociado a acidosis láctica y pueden causar también azoemia prerrenal. Si se produce alguno de ellos en pacientes que reciben tratamiento con GALVUS MET®, debe suspenderse la administración del medicamento sin demora.

Intervenciones quirúrgicas: Se debe suspender temporalmente la administración de GALVUS MET® antes de cualquier intervención quirúrgica (excepto los procedimientos menores que no exigen restringir la ingestión de alimentos y líquidos) y no debe reanudarse hasta que el paciente haya vuelto a tomar alimentos por vía oral y se haya comprobado que la función renal es normal.

Consumo de alcohol: Se sabe que el alcohol potencia el efecto del clorhidrato de metformina sobre el metabolismo del lactato. Se debe prevenir a los pacientes contra el consumo excesivo de alcohol durante el tratamiento con GALVUS MET®.

Deterioro de la función hepática: Debido a que la alteración de la función hepática ha sido asociado con algunos caos de ácidosis láctica, un riesgo asociado con clorhidrato de metformina, deberá evitarse la administración de GALVUS MET® en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de hepatopatía.

Concentraciones de vitamina B12: La metformina, uno de los componentes de GALVUS MET® se ha asociado a descenso de las concentraciones séricas de vitamina B12 sin manifestaciones clínicas en aproximadamente 7% de los pacientes. Este descenso se asocia muy raramente a anemia y se ha constatado que es rápidamente reversible al suspender la administración de clorhidrato de metformina y/o la administración de suplementos de vitamina B12. En los pacientes en tratamiento con GALVUS MET® se recomienda vigilar los parámetros hematológicos como mínimo una vez al año, e investigar y tratar cualquier aparente anomalía. Algunas personas (por ejemplo, aquellas con un aporte o una absorción de vitamina B12 o de calcio insuficientes) parecen estar predispuestas a tener concentraciones de vitamina B12 inferiores a las normales. En estos pacientes puede ser útil determinar sistemáticamente las concentraciones séricas de vitamina B12 como mínimo cada dos o tres años.

Cambio en el estado clínico de los pacientes con diabetes de tipo 2 anteriormente controlada: Si un paciente con diabetes tipo 2 anteriormente bien controlada con GALVUS MET® presenta anomalías de laboratorio o un trastorno clínico (especialmente manifestaciones vagas y poco claras de enfermedad), es preciso determinar sin demora la presencia de cetoacidosis, acidosis láctica o ambas. En caso de acidosis, ya sea de uno u otro tipo, hay que suspender de inmediato el tratamiento con GALVUS MET® y aplicar las medidas pertinentes.

Hipoglucemia: No suele sobrevenir hipoglucemia en los pacientes en monoterapia con GALVUS MET®, pero puede acaecer cuando el aporte calórico es insuficiente, el ejercicio físico enérgico no se compensa con un aporte suplementario de calorías, o se consume etanol. Los pacientes ancianos, debilitados o malnutridos, y los que padecen insuficiencia suprarrenal o hipofisaria o una intoxicación alcohólica, son propensos a padecer efectos hipoglucémicos. La hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en los ancianos y en las personas que toman ß-bloqueadores.

Pérdida de control de la glucemia: Cuando un paciente estabilizado con un régimen diabético es expuesto a factores estresantes como fiebre, traumatismos, infecciones, intervenciones quirúrgicas, etc., puede darse una pérdida transitoria del control de la glucemia. En estos casos puede ser necesario suspender el tratamiento con GALVUS MET® y administrar transitoriamente insulina. Una vez resuelto el episodio agudo, se puede reanudar el tratamiento con GALVUS MET®.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Los estudios de fertilidad efectuados en ratas con dosis hasta 200 veces mayores que la dosis humana no han arrojado indicios de un detrimento de la fertilidad o el desarrollo embrionario temprano a causa de la vildagliptina. Se han llevado a cabo estudios de desarrollo embriofetal (teratológicos) en ratas y conejos con la asociación de vildagliptina y clorhidrato de metformina en proporción de 1:10 y no se ha constatado teratogenia en ninguna de las dos especies. Aun así, no se han realizado estudios adecuados ni bien controlados en mujeres embarazadas, por lo que no se recomienda utilizar GALVUS MET® durante el embarazo.

Debido a que la información actual indica claramente que las concentraciones plasmáticas anómalas de glucosa durante el embarazo se asocian a una mayor incidencia de anomalías congénitas, así como a una mayor morbimortalidad neonatal, la mayoría de los expertos recomiendan que las mujeres gestantes reciban insulina en monoterapia para mantener las cifras de glucemia lo más cerca posible de la normalidad.

Lactancia: No se han realizado estudios con los componentes asociados de GALVUS MET®. Como no se sabe si la vildagliptina o el clorhidrato de metformina se eliminan en la leche materna, no se debe administrar GALVUS MET® a las madres lactantes.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

GALVUS MET®

Vildagliptina: Los datos presentados con relación a la administración de vildagliptina y metformina como combinación de dosis fija.

Se han reportado raros casos de angioedema con vildagliptina en una tasa similar a la observada en controles. Una proporción mayor de casos fue reportada cuando la vildagliptina se administró en combinación con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (inhibidores de ECA). La mayoría de los eventos fueron leves en severidad y se resolvieron con el tratamiento de vildagliptina.

Se han reportado raros casos de disfunción hepática (incluyendo hepatitis) con vildagliptina en estos casos, los pacientes fueron generalmente asintomáticos sin secuelas clínicas y sus pruebas de función hepáticas regresaron a lo normal después de la descontinuación del tratamiento. En datos de estudios clínicos tanto en monoterapia como terapia de adición con duración de 24 semanas, la incidencia de elevaciones de ALAT o ASAT >3 veces el límite superior normal (clasificado como presente por lo menos en dos mediciones consecutivas o en la visita final del grupo en tratamiento) fue de 0.2%, 0.3% y 0.2% para 50 mg de vildagliptina al día, vildagliptina 50 mg dos veces al día y todos los comparadores respectivamente. Estas elevaciones en transaminasas fueron generalmente asintomáticas no progresivas en naturaleza y no asociadas con ictericia o colestasis.

En estudios clínicos con la combinación de vildagliptina mas metformina, 0.4% de los pacientes se retiraron debido a efectos adversos en el grupo vildagliptina 50 mg una vez al día mas metformina mientras que no se registraron descontinuaciones por eventos adversos ni en el grupo de vildagliptina 50 mg dos veces al día más metformina o en el grupo de placebo mas metformina.

En los estudios clínicos, la incidencia de hipoglucemia fue poco común en pacientes que recibieron vildagliptina 50 mg al día en combinacióncon metformina (0.9%), en pacientes con vildagliptina 50 mg dos veces al día en combinación con metformina (0.5%) y en pacientes que recibieron placebo mas metformina (0.4%). No se reportaron eventos de hipoglucemia severa en los brazos de vildagliptina.

La vildagliptina tiene un efecto neutro en peso cuando se administra con metformina.

Se sabe que son muy frecuentes las reacciones adversas gastrointestinales, como diarrea y náuseas, al instaurar la administración del clorhidrato de metformina. En el programa clínico de la vildagliptina (n = 2264), donde la vildagliptina fue administrada a razón de 50 mg una vez al día o 50 mg dos veces al día o 100 mg una vez al día la tasa de diarrea fue de 1.2, 3.5 y 0.8%, respectivamente, y la tasa de náuseas fue de 1.7, 3.7 y 1.7% respectivamente comparado con 2.9%para ambos en el grupo de placebo (n = 347) y 26.2% y 10.3% respectivamente en el grupo de clorhidrato de metformina (n= 252).

Por lo general, se registraron síntomas gastrointestinales en el 13.2% (50 mg una vez al día o dos veces al día) de los pacientes tratados con la asociación de vildagliptina y clorhidrato de metformina, y en 18.1% de los pacientes tratados sólo con clorhidrato de metformina.

Las reacciones adversas en pacientes que recibieron vildagliptina en estudios doble ciego tanto en adición a metformina como en monoterapia se enlista abajo, para cada indicación, por clase, sistema, órgano y frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como se indica a continuación: muy frecuente
(³ 1/10); frecuente(³ 1/100, < 1/10); poco frecuente (³ 1/1,000, < 1/100); raro (³ 1/10,000, < 1/1,000); muy raro (< 1/10,000), incluyendo reportes aislados. Dentro de cada agrupamiento de frecuencia se presentan los efectos indeseables en orden de severidad decreciente.

Tabla 1. Otras reacciones adversas reportadas
en pacientes que recibieron vildagliptina 50 mg
una vez al día (n = 233) o 50 mg dos veces al día
(n = 183) como terapia de adición a metformina
comparada con placebo mas metformina
en estudios doble ciego

Trastornos del sistema nervioso

Frecuente

Cefalea, temblor y mareo.

Los estudios clínicos a largo plazo hasta más de 2 años no mostraron una señal de seguridad adicional o riesgos no previstos cuando vildagliptina se adicionó a metformina.

Vildagliptina: En la tabla 2 se enumeran las reacciones adversas en estudios clínicos doble ciego en los que se administró vildagliptina en monoterapia.

Tabla 2. Reacciones adversas notificadas en pacientes
que recibieron vildagliptina 50 mg una vez al día
(n = 409) o 50 mg dos veces al día (n = 1,373)
como monoterapia en estudios doble ciego

Trastornos del sistema nervioso

Frecuente

Mareo

Poco Frecuente

Cefalea

Trastornos gastrointestinales

Poco Frecuente

Estreñimiento.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración

Poco Frecuente

Edema periférico

Ninguna de las reacciones adversas reportadas en la monoterapia con vildagliptina fueron observados a tasas superiores clínicamente significativas cuando vildagliptina fue administrada concomitantemente con metformina.

La incidencia general de descontinuaciones en estudios de monoterapia debidas a reacciones adversas no fue mayor para pacientes tratados con vildagliptina a dosis de 50 mg una vez al día (0.2%) o vildaglpitina a dosis de 50 mg dos veces al día (0.1%) que para placebo (0.6%) o comparadores (0.5%)

En estudios de monoterapia, la hipoglucemia fue poco frecuentemente reportándose en 0.5% (2 de 409) de los pacientes tratados con vildagliptina 50 mg una vez al día y 0.3% (4 de 1,373) pacientes tratados con vildagliptina 50 mg dos veces al día comparados con el 0.2% (2 de 1,082) pacientes en los grupos tratados con un comparador activo o placebo con reportes de eventos no serios ni severos. vildagliptina no modifica el peso cuando se administra en monoterapia.

Los estudios clínicos a largo plazo hasta 2 de años no mostraron señales de seguridad adicionales o riesgos previstos con vildagliptina en monoterapia.

Experiencia posterior de la comercialización: Durante la experiencia posterior a la comercialización las siguientes reacciones adversas adicionales han sido reportadas (frecuencia no conocida): urticaria.

Clorhidrato de metformina: Las reacciones adversas conocidas a la metformina se resumen en la tabla 3.

Tabla 3. Reacciones adversas
conocidas a la metformina

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Muy raro

Disminución de la absorción de la vitamina B12*, acidosis láctica

Trastornos del sistema nervioso

Frecuente

Sabor metálico

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuente

Náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, pérdida de apetito

Trastornos hepatobiliares

Muy rara

Resultados anormales de las pruebas de la función hepática, hepatitis**

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy rara

Reacciones cutáneas como eritema, prurito, urticaria

*En muy raras ocasiones se ha observado un descenso de la absorción de vitamina B12 y de su concentración sérica en pacientes tratados durante largo tiempo con metformina, y generalmente carecía de trascendencia clínica. Se aconseja tener en cuenta dicha etiología en caso de que un paciente presente anemia megaloblástica.

**Se han descrito casos aislados de anomalías en las pruebas de la función hepática o de hepatitis que se resolvieron al suspender la administración de metformina.

Los efectos gastrointestinales indeseables ocurrieron más frecuentemente durante el inicio del tratamiento y se resolvieron espontáneamente en la mayoría de los casos.

Para prevenirlos se recomienda que la metformina sea tomada en dos dosis diarias durante o después de los alimentos. Un incremento lento en la dosis puede mejorar la tolerabilidad gastrointestinal.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

GALVUS MET®: No se ha observado ninguna interacción farmacocinética clínicamente significativa cuando vildagliptina (100 mg una vez al día) se administra concomitantemente con clorhidrato de metformina (1,000 mg una vez al día). Las interacciones farmacológicas de cada uno de los componentes de GALVUS MET® se han estudiado extensivamente. No obstante, el uso concomitante de ambas sustancias en pacientes en estudios clínicos o en la práctica clínica cotidiana no dio por resultado alguna interacción imprevista.

Las afirmaciones siguientes reflejan la información disponible sobre cada uno de los principios activos (Vildagliptina y metformina).

Vildagliptina: Tiene un bajo potencial de interacción farmacológica. Debido a que vildagliptina no es sustrato de las enzimas del citocromo P (CYP) 450, inhibe o induce dichas enzimas, no es probable que interaccione con medicamentos administrados concomitantemente que son sustratos, inhibidores o inductores de tales enzimas.

Además, la vildagliptina no afecta la depuración metabólica de la administración concomitante metabolizada por CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 y CYP 3A4/5. Se han llevado a cabo estudios de interacción farmacológica con fármacos prescritos frecuentemente a los pacientes con diabetes tipo 2, o con fármacos que tienen un estrecho margen terapéutico. Dichos estudios no han revelado interacciones clínicamente significativas tras coadministrar vildagliptina y otros antidiabéticos orales (glibenclamida, pioglitazona, clorhidrato de metformina), amlodipino, digoxina, ramipril, simvastatina, valsartán o warfarina.

Clorhidrato de metformina:

Se conocen las siguientes interacciones farmacológicas con la metformina:

Furosemida incrementa la Cmáx. y el ABC plasmático de la metformina sin modificar la depuración renal de ésta. La metformina reduce la Cmáx. y el ABC plasmático de la furosemida sin modificar la depuración renal de ésta.

Nifedipino incrementa la absorción, la Cmáx. y el ABC de la metformina, y también la excreción de ésta en orina. La metformina tiene efectos mínimos sobre nifedipino.

Glibenclamida no modifica los parámetros farmacocinéticos ni farmacodinámicos de la metformina. Se han observado descensos de la Cmáx y el ABC plasmática de la glibenclamida, pero eran muy variables. Por consiguiente, no está claro el significado clínico de este hallazgo.

Fármacos catiónicos (por ejemplo: amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprima o vancomicina) que son eliminados por secreción tubular renal tienen, teóricamente, la capacidad de interaccionar con la metformina al competir con ella por sistemas de transporte comunes en los túbulos renales. Así, con la cimetidina se ha observado que la concentración plasmática o sanguínea de la metformina y su ABC aumentan en 60% y 40%, respectivamente. La metformina no afecta la farmacocinética de la cimetidina. Aunque estas interacciones siguen siendo teóricas (salvo en el caso de la cimetidina), se recomienda observar a los pacientes y vigilar estrechamente las dosis de metformina y de estos fármacos.

Otros: Algunos fármacos tienden a causar hiperglucemia y pueden hacer que se pierda el control glucémico. Pertenecen a este grupo las tiazidas y otros diuréticos, corticoides, fenotiazinas, productos tiroideos, estrógenos, anticonceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos, antagonistas del calcio e isoniazida. Se recomienda vigilar estrechamente el control de la glucemia y ajustar la dosis de metformina cuando se administre o se suspenda la administración de cualquiera de estos fármacos en los pacientes.

Existe un mayor riesgo de acidosis láctica en la intoxicación alcohólica aguda (particularmente en caso de ayuno, malnutrición o insuficiencia hepática) debido a la metformina, uno de los principios activos de GALVUS MET®. Se deberá evitar el consumo de bebidas alcohólicas o de medicamentos que contengan alcohol (véase Precauciones generales).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En los estudios clínicos controlados en los que se administraron 100 mg de vildagliptina al día se registró un pequeño desequilibrio numérico de informes relativos a elevaciones de transaminasas. La incidencia de elevaciones de ALAT o ASAT mayores que tres veces el límite superior normal [LSN] (en dos determinaciones consecutivas o al final de las consultas realizadas durante el tratamiento) fue de 0.3, 0.9 y 0.3 con 50 mg diarios de vildagliptina, 100 mg diarios de vildagliptina (administrados en una sola toma o repartidos en dos tomas) y placebo, respectivamente. Tales elevaciones de las transaminasas fueron por lo general asintomáticas, de naturaleza no progresiva, y no se asociaron con colestasis ni con ictericia.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Se han realizado estudios en animales de hasta 13 semanas de duración con los principios activos que componen GALVUS MET®. No se han identificado nuevas manifestaciones de toxicidad con el uso de la asociación. Los datos siguientes provienen de estudios realizados con la vildagliptina o la metformina individualmente.

Vildagliptina: Se llevó a cabo un estudio de carcinogenia de dos años de duración en ratas con dosis orales de hasta 900 mg/kg (unas 200 veces mayor que la exposición humana lograda con la dosis recomendada máxima). No se observaron aumentos en la incidencia tumoral atribuibles a la vildagliptina. Se llevó a cabo un estudio de carcinogenia de dos años de duración en ratones con dosis orales de hasta 1,000 mg/kg (hasta 240 veces mayor que la exposición humana lograda con la dosis recomendada máxima). En los ratones hembras, se observó una mayor incidencia de tumores mamarios cuando la exposición a la vildagliptina era unas 150 veces superior a la exposición humana máxima prevista, pero no cuando dicha exposición era unas 60 veces mayor que la exposición humana máxima. Se apreció una mayor incidencia de hemangiosarcomas en los ratones macho sometidos a exposiciones entre 42 y 240 veces mayores que la exposición humana máxima a la vildagliptina, así como en los ratones hembra sometidos a exposiciones unas 150 veces mayores que la exposición humana máxima. No se observaron aumentos significativos en la incidencia de hemangiosarcomas en los machos cuya exposición era aproximadamente 16 veces mayor que la exposición humana máxima a la vildagliptina, ni tampoco en las hembras cuando dicha exposición era unas 60 veces mayor que la exposición humana máxima.

La vildagliptina no fue mutágena en diversos ensayos de mutagenia, incluidos la prueba de Ames de retromutación bacteriana y un estudio de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos. El estudio de micronúcleos de médula ósea en ratas y ratones que recibieron el fármaco por vía oral no puso de manifiesto ningún potencial clastógeno ni aneuploidógeno hasta los 2000 mg/kg, que es una exposición unas 400 veces mayor que la exposición humana máxima. Una micro electrofóresis de células individuales de hígado de ratón en gel de agarosa (comet assay) tras la administración de la misma dosis in vivo también dio resultados negativos.

En un estudio de toxicología de 13 semanas de duración realizado en macacos se registraron lesiones cutáneas con dosis iguales o superiores a 5 mg/kg/día. Dichas lesiones se localizaban sistemáticamente en las extremidades (manos, pies, orejas y cola). Con 5 mg/kg/día (casi equivalente a la exposición humana –ABC– que se alcanza con la dosis de 100 mg) solamente se observaron ampollas, que eran reversibles, pese al tratamiento continuo, y no se asociaban con anomalías anatomopatológicas. Con dosis de 20 mg/kg/día o más (el triple de la exposición humana –ABC– lograda con la dosis de 100 mg) se apreciaron llagas en la cola, escaras, y exfoliación y descamación de la piel con alteraciones anatomopatológicas correlativas. Con 80 mg/kg/día o más se observaron lesiones necróticas en la cola. Cabe destacar que la vildagliptina presenta una mayor potencia farmacológica en los monos que en los seres humanos. En los monos tratados con 160 mg/kg/día las lesiones cutáneas no revirtieron en un período de recuperación de cuatro semanas. No se han observado lesiones cutáneas en ninguna otra especie animal, ni en los seres humanos tratados con vildagliptina .

Clorhidrato de metformina: Los datos preclínicos no revelaron ningún riesgo especial para el ser humano tomando como base los estudios convencionales de seguridad, farmacología, toxicidad tras dosis repetidas, genotoxicidad, poder cancerígeno y toxicidad en la reproducción.

Se han llevado a cabo estudios de carcinogenia a largo plazo del clorhidrato de metformina en ratas (duración de la administración: 104 semanas) y ratones (duración de la administración: 91 semanas) que recibieron dosis de hasta 900 mg/kg/día y 1500 mg/kg/día, respectivamente. Basándose en comparaciones de la superficie corporal, estas dosis equivalen, en ambos casos, a cuatro veces la dosis máxima diaria recomendada en seres humanos, que es de 2000 mg. No se han hallado signos de carcinogenia con el clorhidrato de metformina ni en ratones macho ni en hembras. Asimismo, no se observó que el clorhidrato de metformina tuviera capacidad tumorígena en las ratas macho. Sí se constató, no obstante, una mayor incidencia de pólipos uterinos estromales benignos en las ratas hembra tratadas con 900 mg/kg/día.

En las pruebas in vitro siguientes no se observaron signos de que el clorhidrato de metformina tenga capacidad mutágena: Ensayo de Ames (S. typhimurium) y ensayo de mutación génica (células de linfoma de ratón) o de aberraciones cromosómicas (linfocitos humanos). También los resultados de la prueba de los micronúcleos de ratón in vivo eran negativos.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

El uso de la terapia antihiperglucémica en el manejo de la diabetes tipo 2 debe individualizarse con base a la eficacia y tolerabilidad. El tratamiento con GALVUS MET® no debe exceder la dosis máxima diaria de vildagliptina (100 mg).

La dosis inicial recomendada de GALVUS MET® debe basarse en el actual régimen de vildagliptina, clorhidrato de metformina o de ambos en el paciente. GALVUS MET® debe administrarse con alimentos para reducir los efectos secundarios gastrointestinales asociados al clorhidrato de metformina.

Dosis inicial en pacientes insuficientemente controlados con vildagliptina en monoterapia: Basándose en las dosis iniciales habituales del clorhidrato de metformina (500 mg dos veces al día o 850 mg una vez al día), la administración de GALVUS MET® puede iniciarse con un comprimido de 50 mg/500 mg dos veces al día y titularse gradualmente después de confirmar la respuesta terapéutica.

Dosis inicial en pacientes insuficientemente controlados con clorhidrato de metformina en monoterapia:

Basándose en la actual dosis de clorhidrato de metformina el tratamiento con GALVUS MET® puede iniciarse con un comprimido de 50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg ó 50 mg/1000 mg dos veces al día.

Dosis inicial en pacientes que ya estén recibiendo terapia de combinación con vildagliptina y clorhidrato de metformina en comprimidos separados: GALVUS MET® puede iniciarse con un comprimido de 50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg o 50 mg/1,000 mg, con base en la dosis de vildagliptina o metformina que esté recibiendo.

Dosis inicial en pacientes nuevos: El tratamineto en pacientes nuevos, GALVUS MET® puede ser iniciado con las concentraciones de 50/500 mg una vez al día y gradualmente titulada a una dosis máxima de 50/1000 mg dos veces al día después de verificar la adecuabilidad de la respuesta terapéutica.

Pacientes con alteración de la función renal: GALVUS MET® no debe utilizarse en pacientes con falla renal o disfunción renal, (por ejemplo, concentraciones séricas de creatinina ³1.5 mg/dl (> 135 µmol/l) en varones y ³1.4 mg/dl (> 110 µmol/l) en mujeres. (véase Contraindicaciones y Precauciones generales.)

Pacientes con alteración de la función hepática: GALVUS MET® no está recomendado en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de alteración de la función hepática incluyendo pacientes con cifras pretratamiento de ALAT o ASAT > 2.5 veces el límite superior normal (véase Precauciones generales).

Adultos mayores: Debido a que metformina es excretada por vía renal y a que los pacientes adultos mayores presentan una tendencia en la disminución de la función renal, ésta deberá monitorearse regularmente durante el tratamiento con GALVUS MET®. Por tanto, este medicamento solamente deberá usarse en pacientes adultos mayores cuya función renal sea normal (véase Contraindicaciones y Precauciones generales).

Pacientes pediátricos: Se desconoce la seguridad y eficacia GALVUS MET® en pacientes pediátricos. Por tanto, no se recomienda el uso de GALVUS MET® en menores de 18 años de edad.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Signos y síntomas

Vildagliptina: Se administró vildagliptina en dosis de 25, 50, 100, 200, 400 y 600 mg una vez al día a sujetos sanos (entre 7 y 14 sujetos por grupo de tratamiento) durante 10 días consecutivos. Las dosis de hasta 200 mg fueron adecuadamente toleradas. Con 400 mg se dieron tres casos de mialgias y casos individuales de parestesias leves y transitorias, fiebre, edema y aumento transitorio de las concentraciones de lipasa (el doble del límite superior normal). Con 600 mg, un sujeto presentó edema en pies y manos y un aumento excesivo de la concentración de creatina-cinasa (CK), acompañado de elevaciones de aspartato-aminotransferasa (ASAT), proteína C-reactiva y mioglobina. Otros tres sujetos de este grupo de dosis presentaron edema en ambos pies, acompañado de parestesias en dos casos. Todos los síntomas y anomalías de laboratorio se resolvieron tras suspender la administración del medicamento del estudio.

La vildagliptina no es dializable, pero el principal metabolito de la hidrólisis (LAY151) puede eliminarse por hemodiálisis.

Clorhidrato de metformina: Se han dado casos de sobredosis de clorhidrato de metformina, como puede ser la ingestión de cantidades superiores a 50 g. Se notificó hipoglucemia en aproximadamente el 10% de los casos, pero no se ha establecido una asociación causal con el clorhidrato de metformina. Se ha notificado acidosis láctica en aproximadamente el 32% de los casos de sobredosis de clorhidrato de metformina. El clorhidrato de metformina es dializable, con una depuración de hasta 170 ml/min en buenas condiciones hemodinámicas. Por consiguiente, la hemodiálisis puede ser útil para eliminar el medicamento acumulado de los pacientes en los que se sospeche una sobredosis de clorhidrato de metformina.

En caso de sobredosis, debe instaurarse el tratamiento pertinente de apoyo de acuerdo con los signos y síntomas clínicos del paciente.

PRESENTACIONES: Caja con 30, 60, 120, 180 y 360 comprimidos recubiertos.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30° C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos.
Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
No se administre durante el embarazo ni en la lactancia.

Para mayor información comuníquese al Centro de Atención a Clientes de Novartis Farmacéutica S.A. de C.V., Calzada de Tlalpan Núm. 1779 Col. San Diego Churubusco, Coyoacán, C.P. 04120, tel.: 5420-8685, en el Interior de la República 01 800 718 54 59.

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